- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 318字
- 2020-08-28 21:53:07
阿司匹林+塞来昔布（aspirin+celecoxib）
口服+口服
临床建议：
服用小剂量阿司匹林预防心血管事件的患者可以选择塞来昔布镇痛（C）；Lexicomp列入D级，认为大剂量的阿司匹林（＞375mg）和塞来昔布合用增加出血风险。
临床证据：
Wilner等［1］通过16例健康受试者参与的一个双盲安慰剂对照试验，考察了塞来昔布400mg/d或安慰剂对阿司匹林325mg/d的影响。结果发现，塞来昔布不影响阿司匹林对ADP、花生四烯酸或胶原诱导的血小板聚集的抑制作用。Gladding等［2］通过正常受试者参与的随机盲法交叉对照研究，考察了常见的NSAIDs对阿司匹林心血管事件预防作用的影响。在服用NSAIDs后12小时测定受试者的血小板功能；或者服用阿司匹林300mg 2小时后服用NSAIDs，然后在24小时后测定血小板功能。结果发现，与合用安慰剂相比，合用塞来昔布不影响阿司匹林的抗血小板作用。提示塞来昔布不影响小剂量阿司匹林预防心血管事件的作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
2R
参考文献
1. Wilner KD，Rushing M，Walden C，et al.Celecoxib does not affect the antiplatelet activity of aspirin in healthy volunteers.J Clin Pharmacol，2002，42（9）：1027-1030.
2. Gladding PA，Webster MW，Farrell HB，et al.The antiplatelet effect of six non-steroidal anti-inf l ammatory drugs and their pharmacodynamic interaction with aspirin in healthy volunteers.Am J Cardiol，2008，101（7）：1060-1063.
阿司匹林+沙利度胺（aspirin+thalidomide）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用阿司匹林，以减少沙利度胺治疗中诱发的静脉血栓事件（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Baz等［1］研究了小剂量阿司匹林81mg qd对减少沙利度胺治疗多发性骨髓瘤引起的静脉血栓事件的影响。58例患者在开始沙利度胺治疗前服用小剂量阿司匹林（第1组）；26例患者在开始沙利度胺治疗后给予小剂量阿司匹林（第2组）；19例患者没有服用阿司匹林（第3组）。平均随访24个月，试验的一级终点是出现静脉血栓事件，二级终点是第一次出现静脉血栓事件或出现死亡事件。结果发现，在平均第90天时，26例出现静脉血栓，第1、2和3组分别占19%、15%和58%。随后进行多变量时间-事件分析发现，阿司匹林治疗能降低静脉血栓发生率。提示小剂量阿司匹林能减少沙利度胺治疗多发性骨髓瘤而出现静脉血栓的发生率。
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Baz R，Li L，Kottke-Marchant K，et al.The role of aspirin in the prevention of thrombotic complications of thalidomide and anthracycline-based chemotherapy for multiple myeloma.Mayo Clin Proc，2005，80（12）：1568-1574.
阿司匹林+舒林酸（aspirin+sulindac）
口服+口服
临床建议：
规律服用小剂量阿司匹林的患者如果需要NSAIDs抗炎时可选择舒林酸（C）；Lexicomp列入D级，认为合用增加出血风险，影响阿司匹林的心血管预防作用。
临床证据：
Gladding等［1］通过正常受试者参与的随机盲法交叉对照研究，考察了舒林酸对阿司匹林心血管事件预防作用的影响。在服用舒林酸12小时后测定受试者的血小板功能；或者在服用阿司匹林300mg后2小时服用舒林酸，然后在24小时后测定血小板功能。结果发现，与安慰剂相比，合用舒林酸对血小板功能没有影响，也不影响阿司匹林的抗血小板作用。
作用机制：
舒林酸不影响阿司匹林预防心血管事件的效应。
证据级别：
R
参考文献
1. Gladding PA，Webster MW，Farrell HB，et al.The antiplatelet effect of six non-steroidal anti-in fl ammatory drugs and their pharmacodynamic interaction with aspirin in healthy volunteers.Am J Cardiol，2008，101（7）：1060-1063.
阿司匹林+双氯芬酸（aspirin+diclofenac）
口服+口服
临床建议：
临床应谨慎合用，合用时间要短（P）；Lexicomp列入D级，认为合用增加出血风险，影响阿司匹林的心血管预防作用。
临床证据：
Schuijt等［1］通过健康受试者参与的一个试验，以血栓素B2的产生为指标，考察了布洛芬（800mg tid共7天）和双氯芬酸（50mg tid共7天）对小剂量阿司匹林（80mg qd共7天）抗血小板聚集作用的影响。与阿司匹林30mg（已经证实能抑制血栓素B2的最低剂量）相比对。结果发现，阿司匹林30mg单用和阿司匹林80mg对血栓素B2的抑制率分别为90.3%和98.0%。合用双氯芬酸后阿司匹林对血栓素的抑制率为98.1%，提示阿司匹林和双氯芬酸之间不存在药效学的相互作用。临床如果必须合用NSAIDs，可以选择双氯芬酸。Galliard-Grigioni等［2］通过11例健康受试者参与的一个随机安慰剂对照试验，考察了对乙酰氨基酚、双氯芬酸和萘普生对阿司匹林抗血小板聚集、预防心血管事件作用的影响。受试者随机服用阿司匹林100mg/d+对乙酰氨基酚1g tid，或阿司匹林100mg/d+双氯芬酸50mg tid，或阿司匹林100mg/d+萘普生250mg tid，或阿司匹林100mg/d+安慰剂tid，共合用4天。通过血小板功能分析仪（PFA-100）评估血液凝固情况：胶原和肾上腺素刺激血小板聚集引起的血凝时间。结果发现，在合用0、24小时和48小时后凝血时间分别延长至（109±19）秒、（148±56）秒和（168±66）秒，但没有临床意义。提示临床可以短暂合用双氯芬酸和阿司匹林。
作用机制：
不详。
证据级别：
2R
参考文献
1. Schuijt MP，Huntjens-Fleuren HW，de Metz M，et al.The interaction of ibuprofen and diclofenac with aspirin in healthy volunteers.Br J Pharmacol，2009，157（6）：931-934.
2. Galliard-Grigioni KS，Reinhart WH.A randomized，controlled study on the inf l uence of acetaminophen，diclofenac，or naproxen on aspirin-induced inhibition of platelet aggregation.Eur J Pharmacol，2009，609（1-3）：96-99.
阿司匹林+双嘧达莫（aspirin+dipyridamole）
口服+口服
临床建议：
对于TIA、小脑卒中和脑卒中后残疾的患者可以根据临床需要合用，以降低心脑血管风险（C）；Lexicomp列入C级，认为合用增加出血风险。
临床证据：
小剂量阿司匹林和双嘧达莫合用比阿司匹林单用更有效地降低近期短暂性脑缺血（TIA）或小脑卒中患者的脑卒中复发风险和主要的心血管事件。Dippel等［1］二次分析了从ESPRIT到ESPS-2临床研究中的5700例患者，考察了这种组合对脑卒中残疾患者的保护作用。根据修订后的RANKIN评分（mRS），考察阿司匹林和双嘧达莫使用后与基线得分的比较，主要终点是心脑血管事件（脑卒中、心肌梗死和心血管死亡）。共有426例患者（7.5%）的基线mRS分值为4～5，随着mRS分值增加发生主要终点事件的风险随之升高。与阿司匹林单用相比，mRS分值在0～5间的患者合用双嘧达莫后相对风险（RR）为0.79（95%可信区间为0.69～0.91）；mRS分值在0～4之间的患者发生心血管事件的RR为0.73～0.96，发生脑卒中的RR为0.62～0.96；mRS为5的患者因人数太少而无法可靠评估。显示对于脑卒中后残疾的患者合用阿司匹林和双嘧达莫仍然能有效降低主要心脑血管事件的风险，提示临床对于TIA、小脑卒中和脑卒中后残疾的患者可以根据临床需要选择合用以降低心脑血管风险。
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Dippel DW，Maasland L，Halkes P，et al.Prevention with low-dose aspirin plus dipyridamole in patients with disabling stroke.Stroke，2010，41（11）：2684-2686.
阿司匹林+维生素C（aspirin+vitamin C）
口服+口服
临床建议：
临床可以根据情况选择合用或者选择复方制剂（C）；Lexicomp列入B级。
临床证据：
阿司匹林有增加胃黏膜损伤的危险。Konturek等［1］通过10例Hp阳性的年轻受试者参与的试验，比较了阿司匹林单用与阿司匹林+维生素C（VitC）对Hp根除前后胃黏膜的影响。每个受试者在第1天行胃镜检查，然后在第4天给予阿司匹林1.6g/d或阿司匹林1.6g/d+VitC 0.96g/d。同时采用胃黏膜细胞系（MKN-45）与阿司匹林或阿司匹林+VitC孵育，采用免疫印迹法测定cNOS和iNOS两种NO合酶的活性。结果发现，与阿司匹林单用相比，阿司匹林+VitC显著降低对胃黏膜的损伤，而且阿司匹林+VitC组强烈抑制胃黏膜cNOS和iNOS表达的增加。提示阿司匹林和VitC合用可能通过抑制iNOS减轻对胃黏膜的损伤。
作用机制：
阿司匹林和VitC合用可能通过抑制iNOS减轻对胃黏膜的损伤。
证据级别：
R+A
参考文献
1. Konturek PC，Kania J，Hahn EG，et al.Ascorbic acid attenuates aspirin-induced gastric damage：role of inducible nitric oxide synthase.J Physiol Pharmacol，2006，57（Suppl 5）：125-136.
阿司匹林+西拉非班（aspirin+sibrafiban）
口服+口服
临床建议：
临床根据情况谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Reimann等［1］通过24例成年受试者参与的随机四交叉对照试验，考察了西拉非班与口服阿司匹林合用可能的药物相互作用。结果发现，与西拉非班单用相比，合用阿司匹林不影响西拉非班的药动学过程。阿司匹林使西拉非班的抗血小板聚集活性增强4%～55%，Ivy法出血时间延长58%～87%。提示阿司匹林能增强西拉非班的抗血小板聚集作用，临床合用应该谨慎，防止增加出血风险。
作用机制：
存在药效学的相加或协同作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Reimann JD，Modi NB，Novotny W.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sibrafiban，an orally administered GP Ⅱ b/Ⅲ a antagonist，following coadministration of aspirin and heparin.J Clin Pharmacol，2000，40（5）：488-495.
阿司匹林+西洛他唑（aspirin+cilostazol）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为合用增强抗血小板活性。
临床证据：
Mallikaarjun等［1］通过12例健康男性参与的随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了多剂量西洛他唑与阿司匹林合用对血小板聚集、抗凝和出、凝血时间的影响。受试者随机服用西洛他唑100mg或安慰剂bid共10天，在第5天合用阿司匹林325mg/d。结果发现，西洛他唑单用或合用阿司匹林对PT、APTT和出、凝血时间没有显著性影响；血小板离体试验显示，与单用阿司匹林相比，合用西洛他唑对ADP诱导的血小板聚集的抑制作用增强23%～35%，但对花生四烯酸诱导的血小板聚集的抑制作用没有相加或协同作用。提示西洛他唑和阿司匹林合用没有有临床意义的药效学相互作用，两者合用耐受性好。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Mallikaarjun S，Forbes WP，Bramer SL.Interaction potential and tolerability of the coadministration of cilostazol and aspirin.Clin Pharmacokinet，1999，37（Suppl 2）：87-93.
阿司匹林+选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（aspirin+selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入C级，认为SSRIs能增强阿司匹林的抗血小板作用。
临床证据：
Vidal等［1］通过一个多中心（西班牙和意大利的18所医院）的病例对照研究，考察了阿司匹林对SSRIs引起上消化道出血的影响。共入选2813例上消化道出血病例和7193例匹配的对照组。通过回顾性分析发现，84例（3.0%）病例组和160例（2.2%）对照组患者应用了SSRIs。病例组中的41人（1.5%）和对照组中的26人（0.4%）同时使用了SSRIs和NSAIDs，这些人群中上消化道出血的OR=8.32，与单用NSAIDs的OR=7.82没有显著性差异。提示应用SSRIs与上消化道出血没有明显相关性，也没有观察到合用SSRIs加重出血危险。Lewis等［2］通过对359例上消化道出血入院患者和1889例对照患者进行回顾性病例对照分析。结果发现，在上消化道出血的患者中有17.1%的患者使用了SSRIs，而普通对照组的患者中只有10.4%。在排除混杂因素后，发现SSRIs能增加上消化道出血的危险（调整后的OR=2.0，95%CI为1.4～3.0），但没有发现合用阿司匹林能加重SSRIs上消化道出血的危险。
但是有不同的研究结果。Wessinger等［3］通过一个多中心回顾性的病例对照（579/1000）研究证实，SSRI使用与下消化道出血显著相关，而阿司匹林或其他NSAIDs与SSRIs合用能增加出血危险。建议临床应该谨慎合用阿司匹林等NSAIDs和SSRIs，特别是对于有消化道出血危险的患者。
作用机制：
SSRIs抑制血小板对5-HT的摄取，增加上消化道出血的风险；而阿司匹林能够增加消化道出血危险，可能存在药效学的协同作用。
证据级别：
2R-R
参考文献
1. Vidal X，Ibáñez L，Vendrell L，et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding and the degree of serotonin reuptake inhibition by antidepressants：a case-control study. Drug Saf，2008，31（2）：159-168.
2. Lewis JD，Strom BL，Localio AR，et al. Moderate and high affinity serotonin reuptake inhibitors increase the risk of upper gastrointestinal toxicity. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2008，17（4）：328-335.
3. Wessinger S，Kaplan M，Choi L，et al. Increased use of selective serotonin reuptake inhibitors in patients admitted with gastrointestinal haemorrhage：a multicentre retrospective analysis. Aliment Pharmacol Ther，2006，23（7）：937-944.