阿司匹林+血管紧张素转化酶抑制剂（aspirin+angiotensin converting enzyme inhibitor）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

理论上，阿司匹林能抑制某些有扩血管活性的前列腺素的合成，可能拮抗ACEI的疗效。SOLVD回顾性研究提示，小剂量阿司匹林可影响ACEI的作用。Latini等［1］通过对18895例患者数据库（GISSI-3）的分析，探讨阿司匹林与ACEI之间可能存在的药效学不良相互作用。根据患者在发生心肌梗死前有无使用赖诺普利分成2组。在18 895例患者中，15 841例入组时服用了阿司匹林。结果发现，赖诺普利使患者42天内的总体病死率从7.1%降至6.3%，在同时接受阿司匹林治疗的患者病死率从6.0%降至5.4%，而未使用阿司匹林的患者病死率从13.0%降至10.8%。提示阿司匹林不增加心肌梗死后早期赖诺普利治疗的病死率，也不增加主要的不良事件，两者合用安全，耐受性好。Teo等［2］利用Peto-Yusuf方法系统回顾分析了6个关于ACEI治疗的长期随机研究，共纳入22 060例患者，考察了小剂量阿司匹林对ACEI治疗后果的影响。结果发现，除SOLVD外，以主要临床终点事件（死亡、脑卒中、心肌梗死和因充血性心力衰竭而入院）为标准，是否使用阿司匹林不影响ACEI的疗效，而且ACEI的治疗不论是否使用阿司匹林都显著降低主要临床终点事件。提示缺乏强有力的证据证明阿司匹林可能弱化ACEI的治疗获益。

作用机制：

不详。

证据级别：

2R

参考文献

1. Latini R，Santoro E，Masson S，et al.Aspirin does not interact with ACE inhibitors when both are given early after acute myocardial infarction：results of the GISSI-3 Trial.Heart Dis，2000，2（3）：185-190.

2. Teo KK，Yusuf S，Pfeffer M，et al.Effects of long-term treatment with angiotensin-converting-enzyme inhibitors in the presence or absence of aspirin：a systematic review.Lancet，2002，360（9339）：1037-1043.

阿司匹林+银杏提取物（aspirin+Ginkgo biloba extract）

口服+口服

临床建议：

临床可以根据情况合用（C）；Lexicomp列入D级，认为合用增强抗凝作用。

临床证据：

Wolf等［1］通过50例健康男性受试者参与的随机双盲双交叉对照试验，考察了银杏提取物（EGb 761）对阿司匹林抗血小板聚集、出血时间以及其他凝血参数的影响。受试者随机在早上服用阿司匹林0.5g+安慰剂，晚上服用安慰剂+安慰剂，共7天，停药洗脱3周；然后给予早上服用阿司匹林500mg+EGb 761120mg，晚上服用安慰剂+EGb 761 120mg，共7天。结果发现：①出血时间：ASA单用组用药前为4.1分钟，用药后为6.2分钟；而ASA+EGb 761组用药前为4.2分钟，用药后为6.3分钟。②胶原诱导的血小板聚集：ASA单用组用药前为84.5%，用药后为81.0%；ASA+EGb 761组用药前为86.6%，用药后为81.0%。③ADP诱导的血小板聚集：ASA单用组用药前为72.6%，用药后为47.2%；ASA+EGb 761组用药前为71.7%，用药后为44.8%。两药合用耐受性好，没有出现异常的不良事件，提示ASA和银杏提取物合用不会增加出血风险。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Wolf HR.Does Ginkgo biloba special extract EGb 761 provide additional effects on coagulation and bleeding when added to acetylsalicylic acid 500mg daily? Drugs R D，2006，7（3）：163-172.

阿司匹林+吲哚美辛（aspirin+indomethacin）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免合用（A）；Lexicomp列入D级，认为合用增加出血风险，吲哚美辛等NSAIDs减弱阿司匹林的心血管保护作用。

临床证据：

Gladding等［1］通过正常受试者参与的随机盲法交叉对照研究，考察了吲哚美辛对阿司匹林心血管事件预防作用的影响。在服用吲哚美辛后12小时测定受试者的血小板功能；或者在服用阿司匹林300mg后2小时服用吲哚美辛，24小时后测定血小板功能。结果发现，与合用安慰剂相比，合用吲哚美辛使阿司匹林的抗血小板作用显著减弱。提示对规律服用小剂量阿司匹林的患者如果需要NSAIDs抗炎时避免选择吲哚美辛。

作用机制：

吲哚美辛与阿司匹林竞争COX靶点影响了阿司匹林预防心血管事件的效果。

证据级别：

R

参考文献

1. Gladding PA，Webster MW，Farrell HB，et al.The antiplatelet effect of six non-steroidal anti-in fl ammatory drugs and their pharmacodynamic interaction with aspirin in healthy volunteers.Am J Cardiol，2008，101（7）：1060-1063.

阿司匹林+余甘子提取物（aspirin+Phyllanthus emblica extract）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Fatima等［1］通过10例2型糖尿病患者参与的一个随机开放交叉对照试验，考察了富含维生素C的余甘子提取物对氯吡格雷/阿司匹林药效学的影响。受试者先随机服用单剂量的：①余甘子提取物500mg，或②氯吡格雷75mg，或③阿司匹林75mg，或④余甘子提取物500mg+氯吡格雷75mg，或⑤余甘子提取物500mg+阿司匹林75mg。经过洗脱期后，再随机服用多剂量的：①余甘子提取物500mg bid，或②氯吡格雷75mg qd，或③阿司匹林75mg qd，或④余甘子提取物500mg bid+氯吡格雷75mg qd，或⑤余甘子提取物500mg bid+阿司匹林75mg qd，共连续10天。测定基线水平和单剂量和多剂量药物治疗4小时后的血小板聚集度、出血时间和凝血时间。结果发现，与基线水平相比，合用单剂量或多剂量余甘子提取物都可以显著降低血小板聚集度，余甘子提取物单剂量或多剂量给药都能显著抑制血小板聚集，与阿司匹林合用耐受性好。结果提示余甘子提取物和阿司匹林合用具有增加抗血小板作用，临床根据情况可以选择合用。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Fatima N，Pingali U，Muralidhar N.Study of pharmacodynamic interaction of Phyllanthus emblica extract with clopidogrel and ecosprin in patients with type II diabetes mellitus.Phytomedicine，2014，21（5）：579-585.

阿司匹林+质子泵抑制剂（aspirin+proton pump inhibitor，PPI）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入B级。

临床证据：

Charlot等［1］通过“第一次全国性的数据资料的回顾性分析”考察了PPI对发生第1次心肌梗死的患者接受阿司匹林治疗出现不良心血管事件的影响。分析了丹麦1997—2006年初次出现心肌梗死后接受阿司匹林治疗存活超过30天的患者，接受氯吡格雷治疗的患者除外。应用Kaplan-Meier法、Cox proportional hazard模型和propensity score matched Cox proportional hazard模型分析那些接受PPI治疗而出现心血管死亡、心肌梗死或脑卒中等复合终点事件的患者。结果发现，19925例接受阿司匹林治疗的患者中有3366例出现了心肌梗死复发、脑卒中或心血管死亡。基于时间依赖性的Cox proportional hazard模型得出接受PPI治疗的患者复合终点事件的危害比（hazard ratio）为1.46（1.33～1.61；P＜0.001）；根据propensity score matched模型入选的8318例患者，危害比为1.61（1.45～1.79；P＜0.001）。敏感性分析显示合用H2受体阻断药雷尼替丁不增加心血管风险（HR=1.04，0.79～1.38；P=0.78）。研究提示对于初次心肌梗死的患者接受阿司匹林治疗时，合用PPIs可能增加心血管事件。但是，目前临床广泛合用阿司匹林和PPI。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Charlot M，Grove EL，Hansen PR，et al. Proton pump inhibitor use and risk of adverse cardiovascular events in aspirin treated patients with fi rst time myocardial infarction：nationwide propensity score matched study. BMJ，2011，342：d2690.

阿糖胞苷+帕比司他（cytarabine+panobinostat）

体外+体外

临床建议：

体外研究显示合用有益，临床根据需要可以尝试合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Xie等［1］通过急性髓性白血病细胞系，体外考察了帕比司他联合阿糖胞苷或多柔比星治疗急性髓性白血病的协同作用机制。结果发现，帕比司他剂量依赖性地抑制急性髓性白血病细胞系的乳腺癌易感基因1（BRCA1）、细胞周期检测点激酶1（CHK1）和RAD51的表达，而且帕比司他能增强阿糖胞苷诱导的DNA双螺旋裂解和凋亡，取消S或G2/M细胞周期检查点。疗效与BRCA1、CHK1和RAD51基因敲除相似。进一步的研究发现，帕比司他通过下调E2F1转录因子而抑制了BRCA1、CHK1和RAD51的表达。提示临床可以选择合用帕比司他和阿糖胞苷增强对急性髓性白血病的疗效。

作用机制：

帕比司他通过下调E2F1转录因子而抑制了BRCA1、CHK1和RAD51的表达，增强了阿糖胞苷的活性。

证据级别：

A

参考文献

1. Xie C，Drenberg C，Edwards H，et al.Panobinostat enhances cytarabine and daunorubicin sensitivities in AML cells through suppressing the expression of BRCA1，CHK1，and Rad51.PLoS One，2013，8（11）：e79106.

阿替洛尔+阿利吉仑（atenolol+aliskiren）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

阿利吉仑是第一个口服有效的肾素抑制剂。Dieterle等［1］通过15例成年男性健康受试者参与的随机对照研究，考察了阿利吉仑与阿替洛尔合用对彼此药动学的影响。受试者随机服用单剂量阿利吉仑150mg，或阿替洛尔100mg（n=15），或者合用单剂量阿利吉仑+单剂量阿替洛尔。结果发现，合用阿替洛尔不影响阿利吉仑的AUC、Cmax和t1/2，阿利吉仑也不影响阿替洛尔的药动学过程。提示临床可以合用阿利吉仑和阿替洛尔。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Dieterle W，Corynen S，Vaidyanathan S，et al.Pharmacokinetic interactions of the oral renin inhibitor aliskiren with lovastatin，atenolol，celecoxib and cimetidine.Int J Clin Pharmacol Ther，2005，43（11）：527-535.

阿替洛尔+橙汁（atenolol+orange juice）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Lilja等［1］通过10例健康受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了橙汁对阿替洛尔药动学的影响。在两个试验周期内，受试者随机在第1～3天服用橙汁或水200ml tid，在第3天早上受试者用橙汁或水200ml送服单剂量阿替洛尔50mg，在第4天再服用橙汁或水2次。测定给药后33小时内阿替洛尔的药物浓度和尿中累计排泄量，监测血压、心率。两个试验周期之间有14天的洗脱期。结果发现，与水相比，橙汁使阿替洛尔的Cmax降低49%（16%～59%之间），使AUC0→33h减少40%（25%～55%），但是不影响阿替洛尔的t max和t 1/2。阿替洛尔尿中累计排泄量下降38%（17%～60%），但是尿清除率没有变化。两组之间心率、血压等没有显著差异。研究提示，橙汁能影响阿替洛尔的肠道吸收过程，降低阿替洛尔的生物利用度，临床应该谨慎合用。

作用机制：

橙汁能影响阿替洛尔的肠道吸收过程，显著降低生物利用度。

证据级别：

R

参考文献

1. Lilja JJ，Raaska K，Neuvonen PJ.Effects of orange juice on the pharmacokinetics of atenolol.Eur J Clin Pharmacol，2005，61（5-6）：337-340.

*****阿替洛尔+地尔硫（atenolol+diltiazem）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为合用增加心动过缓的风险。

临床证据：

Tateishi等［1］通过健康受试者参与的一个随机安慰剂对照试验，考察了地尔硫（30mg tid）或安慰剂服用3天对单剂量阿替洛尔（50mg）药动学的影响。结果发现，地尔硫不影响阿替洛尔的药动学参数，临床可以根据情况合用，注意监测心率。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Tateishi T，Nakashima H，Shitou T，et al.Effect of diltiazem on the pharmacokinetics of propranolol，metoprolol and atenolol.Eur J Clin Pharmacol，1989，36（1）：67-70.