*****阿托伐他汀+地尔硫（atorvastatin+diltiazem）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为合用升高彼此血药浓度，应监测他汀相关肌病风险。

临床证据：

Lewin等［1］报道了1例60岁的非洲裔美国人因合用阿托伐他汀和地尔硫而导致横纹肌溶解症和急性肝炎。Hong等［2］通过大鼠体内研究发现，阿托伐他汀使地尔硫的Cmax升高，AUC显著增加，其中AUC增加1.40倍（阿托伐他汀0.5mg/kg）或1.77倍（阿托伐他汀2.0mg/kg）；阿托伐他汀预处理使地尔硫的绝对生物利用度显著提高，也能使其主要代谢物去乙酰地尔硫的AUC增加，但是总的代谢物/原形药物比值降低，显示阿托伐他汀主要抑制了地尔硫的代谢过程。提示临床应该谨慎合用。

作用机制：

阿托伐他汀和地尔硫竞争CYP3A4代谢。

证据级别：

A+C

参考文献

1. Lewin JJ 3rd，Nappi JM，Taylor MH.Rhabdomyolysis with concurrent atorvastatin and diltiazem.Ann Pharmacother，2002，36（10）：1546-1549.

2. Hong SP，Chang KS，Choi DH，et al.Effect of atorvastatin on the pharmacokinetics of diltiazem and its main metabolite，desacetyldiltiazem，in rats.Arch Pharm Res，2007，30（1）：90-95.

阿托伐他汀+地高辛（atorvastatin+digoxin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用，注意监测地高辛血药浓度（C）；Lexicomp列入C级。

临床证据：

Boyd等［1］设计了一个随机对照研究，24例健康受试者服用地高辛0.25mg/d共20天，受试者从第10天开始随机服阿托伐他汀10或80mg。结果发现，与地高辛单用相比，合用阿托伐他汀10mg对地高辛的代谢没有影响，阿托伐他汀80mg使地高辛的AUC0→24h增加15%，Cmax升高20%，而t max和肾脏清除率没有明显改变。进一步以Caco-2细胞系构建的膜转运系统体外研究发现，阿托伐他汀可抑制P-gp对地高辛的外排作用（BL→AP），Km= 110μmol/L，100μmol/L的阿托伐他汀使地高辛的外排降低58%。体内研究结果提示，临床治疗剂量的阿托伐他汀（＜80mg/d）和地高辛之间不存在有临床意义的相互作用。

作用机制：

阿托伐他汀抑制P-gp可提高地高辛的生物利用度。

证据级别：

R+A

参考文献

1. Boyd RA，Stern RH，Stewart BH，et al.Atorvastatin coadministration may increase digoxin concentrations by inhibition of intestinal P-glycoprotein-mediated secretion.J Clin Pharmacol，2000，40（1）：91-98.

阿托伐他汀+夫西地酸（atorvastatin+fusidic acid）

口服+注射

临床建议：

临床应该避免合用，特别是存在肾功能不全的糖尿病患者（A）；Lexicomp列入X级，笼统地认为夫西地酸能升高CYP3A4底物血药浓度，能增强他汀的毒副作用，特别是肌肉毒性。

临床证据：

他汀引起致命性横纹肌溶解症的发病率为0.15/1000000。O’Mahony等［1］报道了1例74岁的男性患者长期服用阿托伐他汀，合用夫西地酸后出现横纹肌溶解症，经过对症治疗后恢复。Magee等［2］报道了4例阿托伐他汀和夫西地酸合用导致严重横纹肌溶解症的病例。所有病例都是长期服用阿托伐他汀，因治疗骨髓炎或脓毒性关节炎而加用了夫西地酸。3例是在糖尿病门诊发生的，其中2例是终末期肾病患者，提示这类人群是阿托伐他汀-夫西地酸相互作用诱发横纹肌溶解症的高危人群。这4例横纹肌溶解症患者中3例死亡。夫西地酸不影响阿托伐他汀代谢的CYP3A4，推测可能抑制葡萄糖醛酸结合（经UGT催化）过程而导致阿托伐他汀浓度升高。提示临床应该避免合用阿托伐他汀和夫西地酸，特别是存在肾功能不全的糖尿病患者。

作用机制：

夫西地酸不影响阿托伐他汀代谢的CYP3A4，推测可能抑制葡萄糖醛酸结合（经UGT催化）过程而导致阿托伐他汀的浓度升高。

证据级别：

5C

参考文献

1. O’Mahony C，Campbell VL，Al-Khayatt MS，et al.Rhabdomyolysis with atorvastatin and fusidic acid.Postgrad Med J，2008，84（992）：325-327.

2. Magee CN，Medani SA，Leavey SF，et al.Severe rhabdomyolysis as a consequence of the interaction of fusidic acid and atorvastatin.Am J Kidney Dis，2010，56（5）：e11-e15.

阿托伐他汀+环孢素（atorvastatin+cyclosporine）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免合用（A）；阿托伐他汀的中文说明书也要求避免合用；Lexicomp列入X级。

临床证据：

联用阿托伐他汀与环孢素可能与肌酸激酶升高以及肌病的风险增加相关。Maltz等［1］报道了1例40岁的亚洲女性因服用阿托伐他汀和环孢素出现双下肢无力、CK升高以及氨基转移酶、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶升高。Lemahieu等［2］设计了一个13例健康受试者参与的随机对照研究，受试者口服阿托伐他汀4天后合用单剂量环孢素，12小时后测定全部的CYP同工酶活性，肝脏和肠道中CYP3A4、P-gp的活性。结果发现，与单用阿托伐他汀时的基线水平相比，环孢素能显著抑制肠道中CYP3A4的活性，抑制肝脏和肠道中P-gp的活性，显著提高阿托伐他汀的生物利用度。Mo等［3］报道了1例88岁的中国男性患者，同时接受多种药物治疗，其中包括阿托伐他汀和环孢素。在环孢素剂量增加至300mg/d，并使用了8个月后，患者出现身体疼痛及腿部无力的症状，血清肌酸激酶升高，磁共振成像提示存在肌肉水肿。环孢素是一种中等强度的CYP3A4抑制剂，同时也是OATP1B1的强抑制剂，能够减慢阿托伐他汀的肝脏代谢，减少肝脏对阿托伐他汀的主动摄取，从而升高血清药物浓度，诱发肌病。

然而，Taylor等［4］通过一个6例肝移植患者参与的开放研究，考察了阿托伐他汀10mg/d对标准治疗剂量的环孢素药动学的影响。结果发现，合用阿托伐他汀仅仅使环孢素的AUC增加约10%，这种相互作用程度不具有临床意义。Asberg等［5］设计了一个21例肾移植患者参与的随机对照研究，受试者服用环孢素达稳态后，合用阿托伐他汀10mg/d共4周，测定阿托伐他汀合用前后环孢素的药动学参数。结果发现，与单用相比，合用阿托伐他汀使血浆HMG-CoA的活性减少6倍，使环孢素的AUC0→12h减少（9.5±18）%，Cmax降低（13.5±24）%，但是谷浓度C12h没有变化，TC和LDL-C分别降低（26.8±8.4）%和（41.5±11.0）%。因此认为阿托伐他汀和环孢素合用，能有效降低血浆胆固醇，而对环孢素的血药浓度没有明显影响。Renders［6］等研究发现，与阿托伐他汀合用可使环孢素的谷浓度上升超过25%，但是这种相互作用程度不会使环孢素产生具有临床意义的改变。Hermann等［7］研究了18例肾移植患者在服用阿托伐他汀10mg/d前和4周后，全血环孢素及其活性代谢物AM1和AM9的血药浓度的变化。结果发现，合用阿托伐他汀使环孢素的AUC0→12h平均水平比基线水平减少5%，对环孢素及其代谢物的其他动力学参数无明显的影响。AM9/环孢素的比值没有受到阿托伐他汀的影响，显示环孢素经CYP3A4的代谢没有受到阿托伐他汀的影响［编者注：上述临床研究，都是考察小剂量的阿托伐他汀10mg对环孢素的药动学的影响，而没有考虑环孢素对阿托伐他汀药动学影响和肌病风险。根据阿托伐他汀（立普妥）说明书，立普妥与环孢素应避免联合应用］。

作用机制：

环孢素通过抑制CYP3A4、P-gp以及OATP1B1而显著提高阿托伐他汀的生物利用度和血药浓度，增加肌病风险。

证据级别：

R+2C-4R

参考文献

1. Maltz HC，Balog DL，Cheigh JS.Rhabdomyolysis associated with concomitant use of atorvastatin and cyclosporine.Ann Pharmacother，1999，33（11）：1176-1179.

2. Lemahieu WP，Hermann M，Asberg A，et al.Combined therapy with atorvastatin and calcineurin inhibitors：no interactions with tacrolimus.Am J Transplant，2005，5（9）：2236-2243.

3. Mo L，He J，Yue Q，et al.Increased dosage of cyclosporine induces myopathy with increased seru creatine kinase in an elderly patient on chronic statin therapy.J Clin Pharm Ther，2015，40（2）：245-248.

4. aylor PJ，Kubler PA，Lynch SV，et al.Effect of atorvastatin on cyclosporine pharmacokinetics in liver transplant recipients.Ann Pharmacother，2004，38（2）：205-208.

5. sberg A，Hartmann A，Fjelds E，et al.Bilateral pharmacokinetic interaction between cyclosporine A and atorvastatin in renal transplant recipients.Am J Transplant，2001，1（4）：382-386.

6. enders L，Mayer Kadner I，Koch C，et al.Eff i cacy and drug interactions of the new HMG-CoA reductase inhibitors cerivastatin and atorvastatin in CsA-treated renal transplant recipients.Nephrol Dial Transplant，2001，16：141-145.

7. Hermann M，Asberg A，Christensen H，et al.Atorvastatin does not affect the pharmacokinetics of cyclosporine in renal transplant recipients.Eur J Clin Pharmacol，2005，61（1）：59-62.

阿托伐他汀+吉非罗齐（atorvastatin+gemfibrozil）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免合用（A）；立普妥说明书要求避免合用；Lexicomp列入X级。

临床证据：

对某些患者来说，合用他汀和贝特类药物可以同时降低甘油三酯和LDL-C，但是必须考虑到两类药物合用的药物相互作用问题。Backman等［1］设计了一个随机双交叉对照试验，10例健康受试者服用吉非罗齐600mg bid或安慰剂共5天，第3天合用单剂量阿托伐他汀20mg，测定阿托伐他汀的药动学参数。结果发现，与单用相比，合用吉非罗齐使阿托伐他汀、2-和4-羟基阿托伐他汀酸的AUC分别增加24%、51%和82%，使阿托伐他汀及其内酯代谢物的t 1/2轻度延长，提示吉非罗齐可轻度抑制阿托伐他汀的代谢。Whitfield等［2］通过66例健康受试者完成的一个单中心开放随机三周期交叉对照试验，比较了吉非罗齐和非诺贝特多剂量给药对合用的单剂量阿托伐他汀药动学的不同影响。受试者在空腹状态下随机接受下列治疗：①单剂量阿托伐他汀40mg；或②非诺贝特160mg qd，共7天，第5天合用阿托伐他汀40mg；或③吉非罗齐600mg bid共7天，在第5天合用单剂量阿托伐他汀40mg。周期之间的洗脱期至少14天。测定阿托伐他汀服用后特定时间点的血药浓度。结果发现，合用多剂量的吉非罗齐使阿托伐他汀、2-羟基阿托伐他汀、2-羟阿托伐他汀内酯和4-羟阿托伐他汀内酯的AUC显著增加；单用和合用吉非罗齐后阿托伐他汀的Cmax分别为16.7ng/ml和16.6ng/ml，AUC∞分别为62.8ng·h/ml和84.6ng·h/ml，t1/2分别为7.8小时和5.8小时；提示临床应该避免合用。

作用机制：

与吉非罗齐通过抑制UGT而减慢阿托伐他汀的葡萄糖醛酸化代谢有关。

证据级别：

2R

参考文献

1. Backman JT，Luurila H，Neuvonen M，et al.Rifampin markedly decreases and gemfibrozil increases the plasma concentrations of atorvastatin and its metabolites.Clin Pharmacol Ther，2005，78（2）：154-167.

2. Whit fi eld LR，Porcari AR，Alvey C，et al.Effect of gem fi brozil and feno fi brate on the pharmacokinetics of atorvastatin.J Clin Pharmacol，2011，51（3）：378-388.

阿托伐他汀+克拉霉素（atorvastatin+clarithromycin）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；根据药品说明书建议，合用时阿托伐他汀的每日剂量≤20mg；Lexicomp列入D级，认为合用克拉霉素升高阿托伐他汀血药浓度，应密切监测肌肉和肝脏毒性。

临床证据：

Amsden等［1］研究发现，克拉霉素使阿托伐他汀的AUC0→24h增加82%，Cmax升高56%，提示应避免克拉霉素与阿托伐他汀合用。Jacobson等［2］研究发现，克拉霉素显著影响阿托伐他汀的AUC和Cmax等药动学参数，使阿托伐他汀的AUC0→24h增加大于4倍。提示临床应该避免合用阿托伐他汀和克拉霉素。

作用机制：

克拉霉素通过抑制肝脏和肠道CYP3A4显著减慢阿托伐他汀的代谢，也增加了阿托伐他汀的生物利用度。

证据级别：

2R+C

参考文献

1. Amsden GW，Kuye O，Wei GC.A study of the interaction potential of azithromycin and clarithromycin with atorvastatin in healthy volunteers.J Clin Pharmacol，2002，42（4）：444-449.

2. Jacobson TA.Comparative pharmacokinetic interaction profiles of pravastatin，simvastatin，and atorvastatin when coadministered with cytochrome P450 inhibitors.Am J Cardiol，2004，94（9）：1140-1146.

阿托伐他汀+利福平（atorvastatin+rifampicin）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，尽量选择利福平的衍生物（P）；说明书中提出“在服用利福平之后再服用阿托伐他汀，与阿托伐他汀血药浓度波动有关，因此建议利福平和阿托伐他汀同时服用”；Lexicomp列入D级。

临床证据：

Backman等［1］设计了一个随机交叉对照试验，10例健康受试者服用利福平600mg/d或安慰剂共5天，第6天合用单剂量阿托伐他汀40mg。结果发现，与安慰剂相比，合用利福平使原形阿托伐他汀的AUC减少80%，活性代谢物2-和4-羟基阿托伐他汀酸的AUC分别降低43%和81%，而其相应的内酯形式的AUC分别降低93%、61%和76%；利福平使2-羟基阿托伐他汀酸的Cmax升高68%；使阿托伐他汀及其代谢物阿托伐他汀内酯和2-羟基阿托伐他汀酸的t1/2分别缩短74%、82%和70%。提示利福平能加快阿托伐他汀的代谢和体内消除过程，临床应该谨慎合用，并密切监测相关指标及时调整阿托伐他汀的剂量。

作用机制：

利福平单剂量给药是OATP1B1抑制剂，多剂量连续给药能诱导CYP3A4，加快阿托伐他汀的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Backman JT，Luurila H，Neuvonen M，et al.Rifampin markedly decreases and gemfibrozil increases the plasma concentrations of atorvastatin and its metabolites.Clin Pharmacol Ther，2005，78（2）：154-167.

阿托伐他汀+利托那韦（atorvastatin+ritonavir）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；立普妥药品说明书建议：合用沙奎那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦、呋山那韦、呋山那韦/利托那韦时，阿托伐他汀用量≤20mg/d；合用奈非那韦、波普瑞韦时阿托伐他汀每日剂量≤40mg；Lexicomp列入D级，认为合用增加阿托伐他汀的血药浓度，应密切监测他汀相关肌毒性和肝脏毒性。

临床证据：

Fichtenbaum等［1］通过健康人群和HIV血清反应阴性的群体（共56例）参与的一个随机开放试验，考察了利托那韦对阿托伐他汀药动学的影响。结果发现，与单用相比，合用利托那韦使阿托伐他汀的AUC增加79%。提示阿托伐他汀应该谨慎与利托那韦合用，并及时调整剂量。

作用机制：

利托那韦通过抑制肠道和肝脏CYP3A4而增加阿托伐他汀的生物利用度，减慢其代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Fichtenbaum CJ，Gerber JG，Rosenkranz SL，et al.Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers：ACTG Study A5047.AIDS，2002，16（4）：569-577.

阿托伐他汀+氯吡格雷（atorvastatin+clopidogrel）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入B级。

临床证据：

Lau［1］首先提出了氯吡格雷和阿托伐他汀合用后，其抗血小板作用下降。他研究了44例口服氯吡格雷或者氯吡格雷合用普伐他汀或阿托伐他汀的冠状动脉支架植入的患者，其中27例志愿者服用氯吡格雷和红霉素或醋竹桃霉素（CYP3A4抑制剂）或利福平（CYP3A4酶诱导剂），发现阿托伐他汀剂量依赖性地降低氯吡格雷的抗血小板活性，而普伐他汀没有此作用。红霉素和醋竹桃霉素也能降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用，而利福平能增强氯吡格雷的抗血小板聚集作用，因此推测氯吡格雷活化需要CYP3A4，而阿托伐他汀能竞争性地抑制氯吡格雷的活化，导致其抗血小板功能降低。Neubauer等［2］通过47例冠心病患者参与的对照试验考察了阿托伐他汀对氯吡格雷抗血小板活性的影响。患者行球囊扩张或经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后应用氯吡格雷治疗（负荷剂量为300mg，维持剂量为75mg/d），以ADP诱导的P-选择素的表达为指标。结果发现，预先给予阿托伐他汀治疗显著降低氯吡格雷负荷剂量期间的抗血小板作用（以10μmol/L ADP诱导），也影响氯吡格雷维持期间的抗血小板作用。提示阿托伐他汀可降低氯吡格雷的疗效，临床应该警惕。

但是，此后众多的研究得到相反的结论。Saw等［3］通过对CREDO试验（随机双盲安慰剂交叉对照研究）进行事后分析，评价了他汀类药物对氯吡格雷疗效的影响。共有2116例患者入组，其中1001例合用需CYP3A4代谢的他汀类药物，158例合用非CYP3A4代谢的他汀类药物。对总体入组的患者来说，氯吡格雷显著降低一级终点事件发生率（8.5%vs 11.5%，相对风险降低率RRR=26.9%；P=0.025）；经CYP3A4代谢他汀组氯吡格雷的一级终点事件发生率为7.6%，对照组为11.8%（RRR=36.4%，95%CI为3.9～57.9；P =0.03）；非经CYP3A4代谢他汀组氯吡格雷的一级终点事件发生率为5.4%，对照组为13.6%（RRR=60.6%，95%CI为-23.9～87.4；P=0.11）。提示两类他汀类药物对氯吡格雷的抗血小板活性没有影响，两组氯吡格雷的受益也没有差异。Piorkowski等［4］也研究了合用氯吡格雷和阿托伐他汀对ADP诱导的血小板聚集的影响。34例健康受试者中17人预先口服阿托伐他汀20mg/d共3天，另外17人不用阿托伐他汀。两组都口服氯吡格雷（首剂300mg，然后75mg/d维持），发现：①在应用氯吡格雷前，阿托伐他汀本身能够降低血小板的反应性；②阿托伐他汀和氯吡格雷合用在健康受试者和患者中都能进一步降低ADP诱导的血小板聚集；③阿托伐他汀和氯吡格雷之间没有有临床意义的相互作用，但是两药合用时阿托伐他汀确实降低了氯吡格雷的抗血小板活性。Mitsios等［5］通过45例急性冠脉综合征（ACS）患者参与的试验，考察了合用阿托伐他汀5周是否影响氯吡格雷的抗血小板活性。受试者随机服用阿托伐他汀10mg/d（n =21）或普伐他汀40mg/d（n =24），30例行PCI的患者同时服用氯吡格雷（负荷剂量为375mg，维持剂量为75mg/d）至少3个月，剩余的15例患者拒绝行PCI因此没有合用氯吡格雷。入院后30分钟（基线水平）和5周后分别测定血清可溶性CD40L、P-选择素、CD40L膜表面表达量及ADP或血栓素受体激动多肽诱导的血小板聚集情况。结果发现，与基线水平相比，阿托伐他汀或普伐他汀都不影响氯吡格雷对血小板聚集的抑制活性。Mukherjee等［6］通过一个单中心前瞻性队列研究（n =1651）证实，氯吡格雷合用经CYP3A4代谢的他汀类药物（阿托伐他汀等）能降低急性冠脉综合征患者6个月内的病死率，脂溶性他汀和水溶性他汀没有明显区别。此前关于阿托伐他汀与氯吡格雷的相互作用可能仅仅是体外或理论上的推测，不具有临床意义。Saw等［7］通过对CHARISMA研究进行亚组分析，即分析氯吡格雷或安慰剂对照与他汀类药物合用的效果。CYP3A4代谢他汀组包括辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀；非CYP3A4代谢他汀组包括普伐他汀和氟伐他汀。发现入选的15603例患者中，10078例服用了他汀药物（8245例属于CYP3A4代谢他汀组，1748例属于非CYP3A4代谢他汀组）［编者注：数字加和不相符，原文如此］。按一级终点事件发生率整体统计显示，氯吡格雷组为6.8%，安慰剂组为7.3%；而CYP3A4代谢他汀组中，氯吡格雷亚组为5.9%，安慰剂亚组为6.6%（HR 0.89；P=0.18）；非CYP3A4代谢他汀组中，氯吡格雷亚组为5.7%，安慰剂亚组为7.2%（HR 0.78；P =0.19）。提示他汀类药物和氯吡格雷之间没有显著的药物相互作用，而且他汀类药物的种类对氯吡格雷的疗效也没有显著性差异。Wenaweser等［8］通过73例患者（其中23例曾出现过冠状动脉支架内血栓，50例没有）研究了他汀类药物对氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板作用的影响，阿司匹林单药100mg/d或阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d，同时给予阿托伐他汀20mg/d或普伐他汀40mg/d。发现阿托伐他汀和普伐他汀不影响阿司匹林和氯吡格雷的抗血小板作用，两类药物之间不存在有临床意义的药物相互作用。对PROVE IT-TIMI的22个研究，4162例急性冠脉综合征的患者对照研究出现一级终点事件——死亡、心肌梗死、因不稳定型心绞痛需要重新入院治疗、需要经PCI或冠状动脉搭桥行血管重建或者脑卒中者，Lot fi等［9］发现，30天后阿托伐他汀（80mg/d）组无论是否服用氯吡格雷，都有降低一级终点事件发生率的趋势；2年的随访期显示，氯吡格雷亚组患者的一级终点事件发生率显著降低（21.66%vs 26.18%；P =0.0091），而且以一级终点事件发生率为指标，阿托伐他汀组中氯吡格雷亚组和无氯吡格雷亚组没有显著性差异。提示阿托伐他汀与氯吡格雷没有不良药物相互作用，阿托伐他汀的受益可能与氯吡格雷无关。Farid等［10］通过69例健康男性参与的随机开放交叉平行对照试验，考察了阿托伐他汀80mg/d对氯吡格雷药动学和药效学的影响。受试者随机服用氯吡格雷（首剂为300mg，维持剂量为75mg/d）共10天，14天的洗脱期后给予阿托伐他汀80mg/d共6天，随后合用氯吡格雷+阿托伐他汀共10天。结果发现，与单用相比，合用阿托伐他汀不影响氯吡格雷活性代谢物的药动学过程，也不影响对血小板聚集的抑制作用；合用阿托伐他汀不影响氯吡格雷对血小板VASP（vasodilatorstimulated phosphoprotein）磷酸化的影响。提示阿托伐他汀80mg/d与氯吡格雷之间不存在有临床意义的药动学和药效学的相互作用，合用不需要调整剂量。Trenk等［11］通过EXCELSIOR队列研究的先期分析，考察了阿托伐他汀对氯吡格雷负荷剂量（600mg）的药效学的影响。1395例患者在冠状动脉造影（CA）前2小时服用负荷剂量的氯吡格雷600mg，行CA后75mg/d维持治疗；他汀类药物在入院前就常规服用并保持剂量不变。通过光学集合度测定和流式细胞仪考察应用氯吡格雷前和行CA后ADP诱导的血小板表面CD62P、CD63和PAC-1的表达变化情况。结果发现，氯吡格雷负荷剂量应用前后，加入ADP 5μmol/L后残余血小板聚集度（residual platelet aggregation，RPA）结果相似，应用阿托伐他汀和未用时RPA分别为（45.5±17.0）%（n=255）和（46.2±16.8）%（n=682）。研究发现，1年内发生死亡和心肌梗死等一级事件的风险在两组中没有区别。提示阿托伐他汀不影响氯吡格雷负荷剂量的抗血小板活性，彼此之间不存在有临床意义的药物相互作用。Malmström等［12］通过冠心病患者参加的一个随机前瞻性双盲对照试验，以敏感性和特异性的离体血小板功能试验为指标，考察了氯吡格雷和阿托伐他汀、辛伐他汀或瑞舒伐他汀之间的药物相互作用问题。患者随机接受阿托伐他汀（20～80mg qd；n=22）或瑞舒伐他汀（10～40mg qd；n=24）；另有23例患者接受辛伐他汀40mg qd，随后合用氯吡格雷75mg qd共2周。结果发现，以10μmol/L ADP诱导的血小板聚集度为指标，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀组氯吡格雷分别能抑制（40±27）%、（57±28）%和（51±29）%，其他的血小板聚集试验也得到相似的结果，也没有观察到阿托伐他汀具有剂量依赖性的抑制氯吡格雷的抗血小板聚集作用。提示阿托伐他汀和氯吡格雷之间不存在药效学的相互作用，临床可以合用。

作用机制：

氯吡格雷是前药，其活化需要CYP3A4，而阿托伐他汀是CYP3A4的底物，理论上存在底物水平的竞争作用，可能减少氯吡格雷的活性产物，但多个临床大型观察试验没有发现有临床意义的药效学相互作用。

证据级别：

9R-2R

参考文献

1. Lau WC，Waskell LA，Watkins PB，et al.Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation：a new drug-drug interaction.Circulation，2003，107（1）：32-37.

2. Neubauer H，Günesdogan B，Hanefeld C，et al.Lipophilic statins interfere with the inhibitory effects of clopidogrel on platelet function--a fl ow cytometry study.Eur Heart J，2003，24（19）：1744-1749.

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