阿托伐他汀+咪达唑仑（atorvastatin+midazolam）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为合用升高咪达唑仑的血药浓度。

临床证据：

Kokudai等［1］通过11例健康受试者参与的一个开放随机三交叉自身对照研究，考察了辛伐他汀10mg、阿托伐他汀10mg、匹伐他汀2mg对咪达唑仑药动学的影响。结果发现，3种他汀类药物对咪达唑仑及其代谢物1-羟咪达唑仑的药动学过程没有影响；对1-羟咪达唑仑/咪达唑仑的AUC比值的影响没有差异，分别为（0.32±0.09）、（0.31±0.09）和（0.31±0.12）。提示低剂量的阿托伐他汀单剂量用药和咪达唑仑不存在药动学的相互作用［编者注：本研究是考察单剂量的三种他汀药物对咪达唑仑（反映对CYP3A4抑制作用）的抑制作用，但是对CYP3A4的抑制作用需要一个多剂量的给药过程才能充分显示出来，因此要辨证看待本研究的结果和结论］。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Kokudai M，Inui N，Takeuchi K，et al.Effects of statins on the pharmacokinetics of midazolam in healthy volunteers.J Clin Pharmacol，2009，49（5）：568-573.

阿托伐他汀+奈非那韦（atorvastatin+nelfinavir）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；立普妥药品说明书建议合用时阿托伐他汀的剂量不能超过40mg/d；Lexicomp列入D级。

临床证据：

Hsyu等［1］设计了一个随机开放多剂量试验，研究了阿托伐他汀和奈非那韦合用时药动学方面的变化。32例健康受试者服用阿托伐他汀10mg/d共14天，在第15～28天合用奈非那韦1.25g bid，测定第14和第28天的药动学参数。结果发现，患者耐受良好，与单用相比，合用奈非那韦使阿托伐他汀的AUC增加74%，Cmax升高122%，阿托伐他汀对奈非那韦的药动学没有影响。提示临床应该谨慎合用奈非那韦和阿托伐他汀，及时调整阿托伐他汀的剂量。

作用机制：

奈非那韦抑制肠道和肝脏CYP3A4，提高阿托伐他汀的生物利用度。

证据级别：

R

参考文献

1. Hsyu PH，Schultz-Smith MD，Lillibridge JH，et al.Pharmacokinetic interactions between nelfinavir and 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors atorvastatin and simvastatin.Antimicrob Agents Chemother，2001，45（12）：3445-3450.

阿托伐他汀+葡萄柚汁（atorvastatin+grapefruit juice）

口服+口服

临床建议：

考虑到不同产地和常见的葡萄柚汁的成分差异较大，少量饮用（＜300ml）时应监测阿托伐他汀相关的肌毒性和肝毒性；大量饮用（＞1L）葡萄柚汁时应该避免合用阿托伐他汀，必要时换成氟伐他汀、普伐他汀或瑞舒伐他汀（P）；Lexicomp列入D级。

临床证据：

Ando等［1］设计了一个8例健康受试者参与的随机四周期交叉对照试验，比较了葡萄柚汁对阿托伐他汀药代动力学的影响。受试者服用葡萄柚汁（Tropicana产品）或白水，250ml tid共4天后，合用单剂量阿托伐他汀20mg。结果发现，与对照白水相比，合用葡萄柚汁使阿托伐他汀酸的AUC0→24h增加83%。提示葡萄柚汁和阿托伐他汀存在相互作用，但由于葡萄柚汁中的活性成分质量不可控，临床应该告知患者服用阿托伐他汀时谨慎合用葡萄柚汁。

作用机制：

葡萄柚汁通过抑制肠道CYP3A4，提高阿托伐他汀的生物利用度。

证据级别：

R

参考文献

1. Ando H，Tsuruoka S，Yanagihara H，et al.Effects of grapefruit juice on the pharmacokinetics of pitavastatin and atorvastatin.Br J Clin Pharmacol，2005，60（5）：494-497.

阿托伐他汀+沙奎那韦（atorvastatin+saquinavir）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；立普妥说明书建议合用沙奎那韦/利托那韦时阿托伐他汀用量≤20mg/d；Lexicomp列入D级。

临床证据：

Fichtenbaum等［1］通过健康人群和HIV血清反应阴性的群体（共56例）参与的一个随机开放试验，考察了沙奎那韦对阿托伐他汀药动学的影响。结果发现，与单用相比，合用沙奎那韦使阿托伐他汀的AUC增加79%。提示阿托伐他汀应该谨慎与沙奎那韦合用，并及时调整剂量。

作用机制：

沙奎那韦通过抑制肠道和肝脏CYP3A4，增加阿托伐他汀的生物利用度，减慢其代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Fichtenbaum CJ，Gerber JG，Rosenkranz SL，et al.Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers：ACTG Study A5047.AIDS，2002，16（4）：569-577.

阿托伐他汀+圣约翰草提取物（atorvastatin+St.John’s wort）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，必要时选择普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀（P）；Lexicomp列入D级。

临床证据：

Andrén等［1］设计了一个随机开放对照试验，16例高胆固醇血症患者规律服用阿托伐他汀（10～40mg/d）至少3个月后，合用圣约翰草提取物（商品名Movina）300mg bid或安慰剂共4周，然后测定患者空腹时的总胆固醇、HDL-C、LDL-C和甘油三酯。结果发现，与安慰剂组相比，圣约翰草提取物组的血清LDL-C从2.34mmol/L升至2.66mmol/L，总胆固醇从4.78mmol/L升至5.10mmol/L；HDL-C和甘油三酯没有明显变化，分别为1.59mmol/L vs 1.56mmol/L和1.87mmol/L vs 1.94mmol/L。提示圣约翰草提取物能降低阿托伐他汀的降胆固醇效应，临床应谨慎合用，并及时调整阿托伐他汀的剂量。

作用机制：

推测圣约翰草提取物通过诱导CYP3A4而加快阿托伐他汀的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Andrén L，Andreasson A，Eggertsen R.Interaction between a commercially available St.John’s wort product（Movina）and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia.Eur J Clin Pharmacol，2007，63（10）：913-916.

阿托伐他汀+他克莫司（atorvastatin+tacrolimus）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用，因为他克莫司与环孢素不同，不是OATP1B1的抑制剂，对CYP3A4的影响小（C）；Lexicomp列入B级。

临床证据：

Lemahieu等［1］通过13例健康受试者参与的一个随机对照研究，考察了他克莫司与阿托伐他汀合用的药物相互作用问题。受试者口服阿托伐他汀4天后合用单剂量他克莫司，12小时后测定全部的CYP同工酶活性、肝脏和肠道中CYP3A4+P-gp的活性。结果发现，与阿托伐他汀单用时的基线水平相比，合用他克莫司对阿托伐他汀的药动学没有影响，提示他克莫司可以和阿托伐他汀合用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Lemahieu WP，Hermann M，Asberg A，et al.Combined therapy with atorvastatin and calcineurin inhibitors：no interactions with tacrolimus.Am J Transplant，2005，5（9）：2236-2243.

阿托伐他汀+特非那定（atorvastatin+terfenadine）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Stern等［1］研究了阿托伐他汀对特非那定及其代谢物非索非那定药代动力学的影响。健康受试者先服用单剂量特非那定120mg，然后服用阿托伐他汀80mg qd 7天后，再次服用特非那定120mg，分别在给药后72小时测定特非那定和非索非那定的血药浓度。结果发现，与特非那定单用相比，合用阿托伐他汀没有显著延长Q-Tc；合用阿托伐他汀使特非那定的Cmax下降8%，AUC0→∞增加了35%，t 1/2缩短2%；使代谢物非索非那定的Cmax下降16%，AUC0→∞降低2%，t 1/2延长51%。提示阿托伐他汀80mg qd和特非那定合用不会导致有临床意义的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Stern RH，Smithers JA，Olson SC.Atorvastatin does not produce a clinically signi fi cant effect on the pharmacokinetics of terfenadine.J Clin Pharmacol，1998，38（8）：753-757.

阿托伐他汀+替拉那韦／利托那韦（atorvastatin+tipranavir/ritonavir）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免合用（A）；立普妥说明书也建议避免合用；Lexicomp列入X级。

临床证据：

Pham等［1］通过2个前瞻性开放两周期交叉对照试验，考察了替拉那韦/利托那韦对阿托伐他汀药动学的影响。结果发现，阿托伐他汀合用替拉那韦/利托那韦达稳态时和阿托伐他汀单用时的AUC比值为9.36，Cmax比值为8.61；阿托伐他汀不影响替拉那韦/利托那韦的药动学过程。提示合用替拉那韦/利托那韦显著升高了阿托伐他汀的血浆暴露量，临床应该避免合用阿托伐他汀和替拉那韦/利托那韦。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Pham PA，la Porte CJ，Lee LS，et al.Differential effects of tipranavir plus ritonavir on atorvastatin or rosuvastatin pharmacokinetics in healthy volunteers.Antimicrob Agents Chemother，2009，53（10）：4385-4392.

阿托伐他汀+维拉帕米（atorvastatin+verapamil）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（C）；Lexicomp列入D级，认为合用升高彼此的血药浓度。

临床证据：

Choi等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机对照研究，考察了阿托伐他汀40mg对口服维拉帕米60mg及其主要代谢物去甲维拉帕米药动学的影响。结果发现，与单用相比，合用阿托伐他汀使维拉帕米的AUC0→24h增加42.8%，生物利用度也相应提高；去甲维拉帕米的AUC0→24h没有显著变化，但是去甲维拉帕米AUC0→24h/维拉帕米AUC0→24h减少27.5%。考虑到维拉帕米的负性肌力和负性频率作用，临床应该谨慎合用。

作用机制：

阿托伐他汀通过抑制P-gp和（或）CYP3A4而提高维拉帕米的生物利用度。

证据级别：

R

参考文献

1. Choi DH，Shin WG，Choi JS.Drug interaction between oral atorvastatin and in healthy subjects：effects of atorvastatin on the pharmacokinetics of verapamil and norverapamil.Eur J Clin Pharmacol，2008，64（5）：445-449.