阿扎胞苷+丙戊酸（azacitidine+valproic acid）

临床建议：

临床可以根据需要合用，以增强疗效（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

临床发现，合用阿扎胞苷和丙戊酸对预后不好的高风险骨髓增生异常综合征（MDS）具有很高的治疗活性，但是这种治疗的机制不明确。Follo等［1］研究发现，阿扎胞苷和丙戊酸合用能协同诱导磷脂酰肌醇-磷脂酶C（PI-PLC）β1信号的表达。提示临床可以根据需要合用，以增强疗效。

作用机制：

可能存在药效学的协同作用。

证据级别：

A

参考文献

1. Follo MY，Finelli C，Mongiorgi S，et al.Synergistic induction of PI-PLCβ1 signaling by azacitidine and valproic acid in high-risk myelodysplastic syndromes.Leukemia，2011，25（2）：271-280.

阿扎胞苷+食物（azacitidine+food）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

阿扎胞苷能够改善高风险骨髓增生异常综合征患者的总体生存率。Laille等［1］通过恶性血液病患者考察了食物（n =17）和胃pH变化（奥美拉唑，n =14）对阿扎胞苷口服制剂的生物利用度的影响。结果发现，与空腹相比，在饱食状态下服用阿扎胞苷使其t max延长1.5小时，但是AUC∞和Cmax没有显著变化。提示食物对口服阿扎胞苷的生物利用度没有临床意义的影响，临床可以选择餐前或餐后服用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Laille E，Savona MR，Scott BL，et al.Pharmacokinetics of different formulations of oral azacitidine（CC-486）and the effect of food and modi fi ed gastric pH on pharmacokinetics in subjects with hematologic malignancies.J Clin Pharmacol，2014，54（6）：630-639.

阿扎那韦+拉替拉韦（atazanavir+raltegravir）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；美国之外的一些国家说明书建议避免大剂量（1200mg/d）的拉替拉韦和阿扎那韦合用；Lexicomp列入B级，认为无需调整。

临床证据：

阿扎那韦能抑制UGT1A1而减慢拉替拉韦的代谢，推测合用阿扎那韦能减少拉替拉韦的剂量和治疗费用。Neely等［1］通过19例健康受试者（24～51岁）参与的一个交叉对照试验，考察了阿扎那韦和拉替拉韦合用的药动学相互作用。受试者在2个周期内随机服用拉替拉韦400mg bid（A组），或者拉替拉韦400mg+阿扎那韦400mg qd（B组），共1周时间，然后经过3天以上的洗脱期后交叉服用药物。结果发现，B治疗组与A治疗组拉替拉韦的Ctau几何均数比值为0.38（95%可信区间0.22～0.65，P=0.001）；B治疗组与A治疗组拉替拉韦的AUC0→12h几何均数比值为1.32（95%可信区间0.62～2.81，P=0.45）；B治疗组与A治疗组的拉替拉韦-葡萄糖醛酸AUC0→12h/拉替拉韦AUC0→12h的几何均数比值为0.47（95%可信区间0.38～0.59，P＜0.001）。结果提示阿扎那韦显著降低拉替拉韦-葡萄糖醛酸的形成，但是拉替拉韦400mg+阿扎那韦400mg qd的给药方案不能达到拉替拉韦400mg bid的标准方案的血药浓度。临床应该谨慎合用，并根据血药浓度结果重新确定拉替拉韦的给药方案。

作用机制：

阿扎那韦能抑制UGT1A1而显著减慢拉替拉韦的Ⅱ相代谢，升高其血药浓度。

证据级别：

R

参考文献

1. Neely M，Decosterd L，Fayet A，et al.Pharmacokinetics and pharmacogenomics of once-daily raltegravir and atazanavir in healthy volunteers.Antimicrob Agents Chemother，2010，54（11）：4619-4625.

阿折地平+奥美沙坦（azelnidipine+olmesartan）

口服+口服

临床建议：

临床可以根据需要合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Ogihara等［1］通过原发性高血压患者参与的一个为期12周的随机双盲安慰剂四平行对比研究，考察了阿折地平20mg和奥美沙坦16mg合用对治疗高血压的安全性和有效性。结果发现，与单药相比，合用阿折地平和奥美沙坦能使降压效果更强，合用耐受性好，提示临床可以根据需要合用。

作用机制：

可能存在药效学的协同作用，机制不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Ogihara T，Saruta T，Shimada K，et al.A randomized，double-blind，four-arm parallel-group study of the eff i cacy and safety of azelnidipine and olmesartan medoxomil combination therapy compared with each monotherapy in Japanese patients with essential hypertension：the REZALT study.Hypertens Res，2009，32（12）：1148-1154.

埃替拉韦+奥美拉唑（elvitegravir+omeprazole）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

抑酸药常被用于HIV-1感染患者抗逆转录病毒治疗的联合用药。Ramanathan等［1］通过健康受试者参与的一个随机对照临床研究，考察了奥美拉唑对利托那韦或cobicistat增效的埃替拉韦药代动力学的相互作用。研究1是单用埃替拉韦/利托那韦（150mg/100mg），或者合用奥美拉唑（空腹服药20mg qd，2小时进餐后再服用埃替拉韦/利托那韦）达到稳态。研究2是单用埃替拉韦/cobicistat（50mg/150mg），或与奥美拉唑（20mg）（n=11）同时/间隔12小时合用，达到稳态。结果发现，药物合用耐受良好，不良反应大多属于轻度到中度且主要是胃肠道不适。埃替拉韦Cmax、Ctau和AUCtau的几何均数比值（联用/单用）均在70%～143%的等效范围内。合用奥美拉唑不影响埃替拉韦/利托那韦的药动学过程，在所有试验中，提示胃肠道pH的变化对利托那韦或cobicistat强化后的埃替拉韦的药动学过程没有影响。提示利托那韦或cobicistat强化的埃替拉韦和奥美拉唑等抑酸药之间不存药动学的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Ramanathan S，Mathias A，Wei X，et al.Pharmacokinetics of once-daily boosted elvitegravir when administered in combination with acid-reducing agents.J Acquir Immune De fi c Syndr，2013，64（1）：45-50.

埃替拉韦+法莫替丁（elvitegravir+famotidine）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

抑酸药常被用于HIV-1感染患者抗逆转录病毒治疗的联合用药。Ramanathan等［1］通过健康受试者参与的一个随机对照临床研究，考察了法莫替丁对利托那韦或cobicistat增效的埃替拉韦药代动力学的相互作用。研究1是单用埃替拉韦/cobicista（t50mg/150mg），或者与法莫替丁（40mg qd）（n=10）合用到达稳态。结果发现，药物合用耐受性好，不良反应大多属于轻度到中度且主要是胃肠道不适。合用法莫替丁不影响埃替拉韦/利托那韦、埃替拉韦/ cobicistat的药动学过程，埃替拉韦Cmax、 Ctau和AUCtau的几何均数比值（联用/单用）均在70%～143%的等效范围内。提示胃肠道pH的变化对利托那韦或cobicistat强化后的埃替拉韦的药动学过程没有影响。利托那韦或cobicistat强化的埃替拉韦和法莫替丁之间不存药动学的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Ramanathan S，Mathias A，Wei X，et al.Pharmacokinetics of once-daily boosted elvitegravir when administered in combination with acid-reducing agents.J Acquir Immune De fi c Syndr，2013，64（1）：45-50.

埃替拉韦／利托那韦+马拉韦罗（elvitegravir/ritonavir+maraviroc）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，合用时降低马拉韦罗的剂量为150mg/d（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Ramanathan等［1］通过健康受试者参与的一个随机对照研究，考察了埃替拉韦/利托那韦和马拉韦罗合用时药动学的变化。受试者随机在服用埃替拉韦/利托那韦+马拉韦罗（150mg bid）前或之后服用埃替拉韦/利托那韦（150mg/100mg qd）（n=20），或者在服用埃替拉韦/利托那韦+马拉韦罗（150mg bid）前或之后服用马拉韦罗（n =16），所有的方案都是治疗10天。有28例受试者完成试验，结果发现，合用后埃替拉韦/利托那韦的药动学过程不受马拉韦罗影响，但是使马拉韦罗的血药浓度升高2～4倍，推测利托那韦抑制了CYP3A或P-gp而导致马拉韦罗的代谢减慢和（或）生物利用度提高。提示临床应该谨慎合用埃替拉韦/利托那韦和马拉韦罗，并适当降低马拉韦罗的剂量为150mg/d。

作用机制：

推测利托那韦抑制CYP3A或P-gp而导致马拉韦罗的代谢减慢和（或）生物利用度提高。

证据级别：

R

参考文献

1. Ramanathan S，Abel S，Tweedy S，et al.Pharmacokinetic interaction of ritonavir-boosted elvitegravir and maraviroc.J Acquir Immune De fi c Syndr，2010，53（2）：209-214.

埃替拉韦+氢氧化镁／氢氧化铝（elvitegravir+magnesium hydroxide/aluminium hydroxide）

口服+口服

临床建议：

临床可间隔2小时以上合用（C）；Lexicomp列入D级，认为同时合用降低埃替拉韦的血药浓度，建议间隔最少2小时。

临床证据：

抑酸药常被作为HIV-1感染患者抗逆转录病毒治疗的联合用药。Ramanathan等［1］通过健康受试者参与的一个随机对照临床研究，考察了抑酸药Maalox（氢氧化镁/氢氧化铝）对利托那韦或cobicistat增效的埃替拉韦药代动力学的相互作用。研究1（n=13）是单用埃替拉韦/利托那韦（50mg/100mg），或者同时合用抗酸药Maalox（氢氧化镁/氢氧化铝）最大剂量达到稳态；研究2是单用埃替拉韦/利托那韦（150mg/100mg），或者间隔2小时或4小时再合用抗酸药Maalox（氢氧化镁/氢氧化铝）最大剂量达到稳态。结果发现，在所有试验中，药物合用耐受良好，不良反应大多属于轻度到中度且主要是胃肠道不适。合用抗酸药Maalox使埃替拉韦AUC减少40%～50%，但埃替拉韦Cmax、Ctau和AUCtau的几何均数比值（联用/单用）均在70%～143%的等效范围内。推测胃肠道中镁离子和铝离子可能影响埃替拉韦的吸收，抗酸药Maalox错开给药≥2小时不影响埃替拉韦的AUC。提示利托那韦或cobicistat强化的埃替拉韦和Maalox（氢氧化镁/氢氧化铝）合用不存在临床意义的相互作用，但是推荐错开≥2小时给药。

作用机制：

推测胃肠道中镁离子和铝离子可能影响埃替拉韦的吸收。

证据级别：

R

参考文献

1. Ramanathan S，Mathias A，Wei X，et al.Pharmacokinetics of once-daily boosted elvitegravir when administered in combination with acid-reducing agents.J Acquir Immune Def i c Syndr，2013，64（1）：45-50.

艾多沙班+食物（edoxaban+food）

口服+口服

临床建议：

可以在餐前或餐后服用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Mendell等［1］通过32例健康黄色人种和白色人种参与的一个随机开放两周期交叉对照试验，考察了标准高脂食物对艾多沙班单剂量60mg药动学和药效学的影响。结果发现，在两种人群中，饱腹和空腹状态下（fed/fasted）AUC0→t、AUC0→∞和Cmax的几何均数比值增加或升高的幅度为6%～22%，合用没有出现严重的不良事件，所有药物相关的事件都是轻微和自限性的，没有出血相关事件。提示在黄色人种和白色人种中，食物对艾多沙班药动学的影响不具有临床意义，可以在餐前或餐后服用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Mendell J，Tachibana M，Shi M，et al.Effects of food on the pharmacokinetics of edoxaban，an oral direct factor Ⅹa inhibitor，in healthy volunteers.J Clin Pharmacol，2011，51（5）：687-694.