- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 592字
- 2020-08-28 21:53:09
艾曲泊帕+波普瑞韦（eltrombopag+boceprevir）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
艾曲泊帕是一种口服的血小板生成素受体激动剂，被批准用于治疗慢性免疫性（先天性）血小板减少型紫癜和慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染有关的血小板减少症。Wire等［1］通过56例健康成年受试者参与的一个开放三周期单顺序的交叉对照试验，考察了艾曲泊帕和HCV蛋白酶抑制剂波普瑞韦、替拉瑞韦之间潜在的药物相互作用。受试者随机接受下列三周期的药物治疗：周期1：单剂量艾曲泊帕200mg，然后是3天的洗脱期；周期2：800mg波普瑞韦，tid，连续10天；周期3：在周期2的基础上加用单剂量艾曲波帕200mg。药物均餐后服用，艾曲泊帕与低钙食物一起使用。测定周期1和周期3用药后72小时内和周期2用药后8小时内药物的浓度。结果发现，合用艾曲泊帕使波普瑞韦的吸收速率增加，Cmax增加20%，tmax提前1小时，但给药间隔（Cτ）末期的血药浓度Cmin下降32%，AUC没有变化。与单用相比，合用波普瑞韦对艾曲泊帕的药代动力学没有影响。试验中≥2位受试者中出现味觉异常、头疼和嗜睡症状。一位受试者由于恶心、头痛、眩晕、鼻窦压升高和呕吐而退出，没有出现严重的不良反应。提示临床可以合用艾曲泊帕和波普瑞韦，无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Wire MB，Fang L，Hussaini A，et al.Lack of clinically signi fi cant pharmacokinetic interaction between the thrombopoietin receptor agonist eltrombopag and hepatitis C virus protease inhibitors boceprevir and telaprevir.Antimicrob Agents Chemother，2014，58（11）：6704-6709.
艾曲泊帕+高钙食物（eltrombopag+high-calcium meal）
口服+口服
临床建议：
临床应该避免合用（A）；Lexicomp列入D级，认为钙盐能降低艾曲泊帕血药浓度，至少在服用钙盐前2小时或钙盐后4小时才能服用艾曲泊帕。
临床证据：
此前研究发现，艾曲泊帕片剂（tablet formulation）与高价金属离子存在络合作用。Williams DD等［1］通过健康受试者参与的两个独立的单剂量开放随机顺序交叉对照研究，考察了食物、抗酸药对艾曲泊帕药动学和安全性的影响。A试验（18例健康男性，白色人种占94.4%）比较了空腹或高脂高钙（每餐427mg）早餐后服用单剂量艾曲泊帕50mg的药动学差异。B试验（男性14位，女性12位，白色人种占65.4%）为5周期的交叉对照试验，考察了在下列5种情况下服用单剂量艾曲泊帕75mg药动学的变化：①空腹状态；或②低脂低钙（每餐43mg）饮食后即刻；或③高脂低钙（每餐43mg）饮食后即刻；或④高脂低钙饮食前1小时；或⑤与含有氢氧化铝（1524mg）/碳酸镁（1425mg）的抗酸药（30ml水溶液）同时服用。结果发现，A研究中与空腹服用相比，高脂高钙早餐使艾曲泊帕的生物利用度显著降低，其中AUC0→∞减少59%，其几何均数比值为0.41（90%可信区间为0.36～0.46），Cmax降低65%，几何均数比值为0.35（90%可信区间为0.30～0.41）。B试验显示，低钙饮食（无论脂肪高低）不影响艾曲泊帕的生物利用度，AUC0→∞的几何均数比值为0.87～1.03，Cmax的几何均数比值在0.85～1.0。研究中没有发生严重的不良事件。结果提示，合用高钙食物能显著降低艾曲泊帕的生物利用度。Wire等［2］通过健康受试者［60%的白色人种和40%的黑色人种，年龄为19～62岁，体重指数（BMI）平均为25.8］参与的一个开放随机交叉对照试验，考察了高钙食物对供儿童使用的艾曲泊帕口服混悬用粉剂（powder for oral suspension）不同服用时间的影响。受试者在空腹或进食高钙食物前2小时或同时或进食后2小时口服单剂量艾曲泊帕25mg。测定用药后72小时内的药物浓度变化和艾曲泊帕的耐受性，包括试验检查、查体和不良事件。结果发现，与高钙食物同时或进食后2小时服用使艾曲泊帕的AUC0→∞减小，与空腹时的AUC几何均数比值（90%可信区间）分别为0.25（0.224～0.287）、0.53（0.470～0.601）；进食高钙食物前2小时服用艾曲泊帕也使AUC减小，几何均数比值为0.80（0.711～0.908）；合用高钙食物使t max延长1小时。没有出现明显的不良事件，没有具有临床意义的实验室检查异常和体征改变。提示临床应该避免艾曲泊帕和含钙食物（钙剂、牛奶等）同时合用，即使间隔2小时也能影响其生物利用度。
作用机制：
推测艾曲泊帕与钙离子存在络合作用而显著降低其生物利用度。
证据级别：
2R
参考文献
1. Williams DD，Peng B，Bailey CK，et al.Effects of food and antacids on the pharmacokinetics of eltrombopag in healthy adult subjects：two single-dose，open-label，randomized-sequence，crossover studies.Clin Ther，2009，31（4）：764-776.
2. Wire MB，Bruce J，Gauvin J，et al.A randomized，open-label，5-period，balanced crossover study to evaluate the relative bioavailability of eltrombopag powder for oral suspension（PfOS）and tablet formulations and the effect of a high-calcium meal on eltrombopag pharmacokinetics when administered with or 2 hours before or after PfOS.Clin Ther，2012，34（3）：699-709.
艾曲泊帕+洛匹那韦／利托那韦（eltrombopag+lopinavir-ritonavir）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp列入B级。
临床证据：
艾曲泊帕是一个口服有效的血小板生成素受体（thrombopoietin receptor）激动剂，被批准用于慢性特发性血小板减少性紫癜。HIV感染患者可能因为本身的疾病和丙型肝炎病毒的感染而出现血小板减少症。Wire等［1］通过40例健康受试者参与的一个开放三周期固定顺序的交叉对照试验，考察了艾曲泊帕和洛匹那韦/利托那韦合用是否存在药物相互作用。受试者在3个周期内随机服用单剂量艾曲泊帕100mg（第1个周期），或洛匹那韦/利托那韦400mg/100mg bid共14天（第2个周期），或者洛匹那韦/利托那韦400mg/100mg bid 2个剂量后在服用第3个剂量时合用单剂量艾曲泊帕100mg（第3个周期）。周期1和2之间有3天的洗脱期，周期2和3之间无洗脱期（洛匹那韦/利托那韦达400mg/100mg bid稳态）。测定第1和第3个周期用药后72小时和第2个周期用药后12小时内的药动学参数。结果发现，与艾曲泊帕单用（第1个周期）相比，合用洛匹那韦/利托那韦达稳态后使单剂量艾曲泊帕的AUC0→∞减少17%，但艾曲泊帕对洛匹那韦/利托那韦的AUC没有影响。两药合用耐受性好，最常见的不良事件是洛匹那韦/利托那韦已知的不良反应，没有受试者因为不良事件而退出试验。提示两药合用不存在有临床意义的药动学相互作用，但合用时建议监测患者的血小板计数。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Wire MB，McLean HB，Pendry C，et al.Assessment of the pharmacokinetic interaction between eltrombopag and lopinavir-ritonavir in healthy adult subjects.Antimicrob Agents Chemother，2012，56（6）：2846-2851.
艾曲泊帕+氢氧化铝／碳酸镁（eltrombopag+aluminum hydroxide/magnesium arbonate）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用，建议在服用氢氧化铝/碳酸镁前2小时或服用氢氧化铝/碳酸镁后4小时服用艾曲泊帕（P）；Lexicomp列入D级，认为合用金属阳离子降低艾曲泊帕的血药浓度。
临床证据：
艾曲泊帕是第一个口服治疗特发性血小板减少性紫癜的小分子非肽类血小板生成素受体激动剂。Williams DD等［1］通过健康受试者参与的一个单剂量开放随机顺序交叉对照研究，考察了抗酸药（氢氧化铝/碳酸镁）对药动学和安全性的影响。26例受试者（男性14例，女性12例，白色人种占65.4%）在5个周期的交叉对照试验中，在下列5种情况下服用单剂量艾曲泊帕75mg：①空腹状态；或②低脂低钙（每餐43mg）饮食后即刻；或③高脂低钙（每餐43mg）饮食后即刻；或④高脂低钙饮食前1小时；或⑤与含有氢氧化铝（1524mg）/碳酸镁（1425mg）的抗酸药（30ml水溶液）同时服用。结果发现，同时合用含金属阳离子的抗酸药（氢氧化铝/碳酸镁）使艾曲泊帕的生物利用度显著降低，AUC0→∞减少70%（几何均数比值0.30，90%可信区间为0.24～0.36），Cmax降低70%（几何均数比值0.30，90%可信区间为0.24～0.38）。研究中没有发生严重的不良事件。结果提示，同时合用含铝离子/镁离子的抗酸药能显著降低艾曲泊帕的生物利用度，临床应该谨慎合用。
作用机制：
金属阳离子降低艾曲泊帕的生物利用度。
证据级别：
R
参考文献
1. Williams DD，Peng B，Bailey CK，et al.Effects of food and antacids on the pharmacokinetics of eltrombopag in healthy adult subjects：two single-dose，open-label，randomized-sequence，crossover studies.Clin Ther，2009，31（4）：764-776.
艾曲泊帕+替拉瑞韦（eltrombopag+telaprevir）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
艾曲波帕是一种口服的血小板生成素受体激动剂，被批准用于治疗慢性免疫性（先天性）血小板减少型紫癜和慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染有关的血小板减少症。Wire等［1］通过56例健康成年受试者参与的一个开放三周期单顺序的交叉对照试验，考察了艾曲泊帕和HCV蛋白酶抑制剂波普瑞韦、替拉瑞韦之间潜在的药物相互作用。受试者随机接受下列三周期的药物治疗：周期1：单剂量艾曲泊帕200mg，然后是3天的洗脱期；周期2：替拉瑞韦750mg tid，连续10天；周期3：在周期2的基础上加用单剂量艾曲泊帕200mg。药物均餐后服用，艾曲泊帕与低钙食物一起使用。测定周期1和周期3用药后72小时内和周期2用药后8小时内药物的浓度。结果发现，合用艾曲泊帕不影响替拉瑞韦的药代动力学参数。与单用相比，合用替拉瑞韦对艾曲泊帕的药代动力学没有影响。试验中≥2位受试者中出现味觉异常、头疼和嗜睡症状。一位受试者由于恶心、头痛、眩晕、鼻窦压升高和呕吐而退出，没有出现严重的不良反应。提示临床可以合用艾曲泊帕和替拉瑞韦，无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Wire MB，Fang L，Hussaini A，et al. Lack of clinically significant pharmacokinetic interaction between the thrombopoietin receptor agonist eltrombopag and hepatitis C virus protease inhibitors boceprevir and telaprevir. Antimicrob Agents Chemother，2014，58（11）：6704-6709.
艾塞那肽+坎地沙坦／氢氯噻嗪（exenatide+candesartan/hydrochlorothiazide）
注射+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
López-Ruiz等［1］报道了1例20岁吸烟的男性患者2006年诊断为2型糖尿病，由于对之前的甘精胰岛素等疗效差，遂换用艾塞那肽10μg bid，但是仍然合用之前的坎地沙坦/氢氯噻嗪（16mg/25mg）治疗。2个月后，患者出现了对艾塞那肽的不耐受，表现为持续的恶心、呕吐和脱水状态，最终导致缺血性急性肾衰竭。当停用坎地沙坦/氢氯噻嗪和艾塞那肽后肾功能很快恢复。作者讨论认为，急性肾衰竭可能与艾塞那肽导致的细胞外溶液缩减（恶心和呕吐）有关，如果合用坎地沙坦/氢氯噻嗪可能加重了缺血性肾功能的衰竭过程。提示临床应该谨慎合用，并关注艾塞那肽导致的恶心、呕吐可能引起患者的脱水状态。
作用机制：
急性肾衰竭可能与艾塞那肽导致的细胞外溶液缩减（恶心和呕吐）有关，如果合用坎地沙坦/氢氯噻嗪可能加重了缺血性肾功能的衰竭过程。
证据级别：
C
参考文献
1. López-Ruiz A，del Peso-Gilsanz C，Meoro-Avilés A，et al.Acute renal failure when exenatide is co-administered with diuretics and angiotensin Ⅱ blockers.Pharm World Sci，2010，32（5）：559-561.
艾塞那肽+赖诺普利（exenatide+lisinopril）
注射+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp将艾塞那肽与ACEI的合用列入B级。
临床证据：
Linnebjerg等［1］通过22例轻、中度高血压患者参与的一个随机双盲安慰剂两周期交叉对照试验，考察了艾塞那肽对赖诺普利药动学和药效学的影响。规律服用赖诺普利的受试者随机接受皮下注射艾塞那肽（10μg bid）或安慰剂，周期之间的洗脱期为2天。测定患者的24小时血压和赖诺普利的药动学参数。结果发现，与安慰剂相比，合用艾塞那肽不影响赖诺普利的降压作用；艾塞那肽使赖诺普利的t max延长约2小时，但不影响其Cmax和AUCtau，ss。提示艾塞那肽和赖诺普利之间不存在有临床意义的药动学和药效学相互作用，临床可以根据需要合用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Linnebjerg H，Kothare P，Park S，et al.The effect of exenatide on lisinopril pharmacodynamics and pharmacokinetics in patients with hypertension.Int J Clin Pharmacol Ther，2009，47（11）：651-658.
艾塞那肽+炔雌醇／左炔诺孕酮（exenatide+ethinylestradiol/levonorgestrel）
注射+口服
临床建议：
临床可以合用，最好在应用艾塞那肽前1小时服用（C）；Lexicomp列入D级，认为合用降低口服避孕药的血药浓度。
临床证据：
艾塞那肽能减慢胃排空，可能影响同时合用的其他药物的吸收。Kothare等［1］通过32例健康女性受试者参与的一个随机开放三周期交叉对照试验，考察了艾塞那肽对炔雌醇/左炔诺孕酮（30μg/50μg）复方口服避孕药药动学的影响。受试者分别随机单用口服避孕药，或者在应用艾塞那肽1小时前服用，或者在应用艾塞那肽30分钟后服用。受试者在第8天服用单剂量口服避孕药，再在第10～28天口服避孕药。受试者在第1～4天皮下注射艾塞那肽5μg bid（分别在早餐前和晚餐前），第5～22天给予10μg bid皮下注射。测定第8天（单剂量）和第22天（多剂量）时口服避孕药的药动学参数。结果发现，合用艾塞那肽不影响两种口服避孕药成分的生物利用度和谷浓度。在应用艾塞那肽前1小时服用口服避孕药没有显著的药动学变化，在应用艾塞那肽30分钟后服用单剂量口服避孕药使炔雌醇和左炔诺孕酮的Cmax分别降低46%和41%；而使多剂量给药的口服避孕药的炔雌醇和左炔诺孕酮的Cmax分别降低45%和27%，使达到峰浓度的时间tmax延迟3～4小时。考虑到艾塞那肽不影响口服避孕药的生物利用度和谷浓度（Cmin），Cmax的降低可能不具有临床意义，临床可以合用，最好在应用艾塞那肽前1小时服用。
作用机制：
艾塞那肽能减慢胃排空，可能影响同时合用的其他药物的吸收。
证据级别：
R
参考文献
1. Kothare PA，Seger ME，Northrup J，et al.Effect of exenatide on the pharmacokinetics of a combination oral contraceptive in healthy women：an open-label，randomised，crossover trial.BMC Clin Pharmacol，2012，12：8.
艾塞那肽+胰岛素（exenatide+insulin）
注射+注射
临床建议：
临床应谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为合用增强胰岛素的降糖作用。
临床证据：
Thong等［1］依靠126个保健机构的315个保健人员通过密码登录“英国临床糖尿病专家联合会”系统，调查其中6717例患者合用胰岛素和不合用胰岛素时，艾塞那肽治疗前后HbA1c、体重变化、艾塞那肽停药率、不良事件和患者满意度等方面的内容。结果发现，4857例患者有基线和后期随访的相关数据，其中1921例（39.6%）合用了胰岛素，基线时HbA1c为（9.45±1.69）%，BMI为（40.0±8.2）kg/m2；平均治疗26周后，合用胰岛素者和单用艾塞那肽者HbA1c降低百分比分别为（0.51±0.06）%和（0.94±0.04）%（P＜0.001），体重降低分别为（5.8±0.2）kg和（5.5±0.1）kg（P=0.278）。合用胰岛素的患者停用艾塞那肽的比例更高（分别为31.0%和13.9%，P＜0.001），胃肠道副作用更多（28.4%和25.0%，P=0.008），低血糖的发生率更高（8.9%和6.1%，P＜0.001），患者治疗不满意度更高（20.8%和5.7%，P＜0.001）。提示艾塞那肽用于肥胖且应用胰岛素的患者耐受性差，不良事件有统计学意义的增加，临床应谨慎合用。
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Thong KY，Jose B，Sukumar N，et al.Safety，eff i cacy and tolerability of exenatide in combination with insulin in the Association of British Clinical Diabetologists nationwide exenatide audit*.Diabetes Obes Metab，2011，3（8）：703-710.