- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 570字
- 2020-08-28 21:53:09
艾司奥美拉唑+阿莫西林／克拉霉素（esomeprazole+amoxicillin/clarithromycin）
口服+口服
临床建议：
临床应该可以合用（C）；Lexicomp没有相应信息。
临床证据：
临床常常合用艾司奥美拉唑、阿莫西林和克拉霉素用于三联疗法根除Hp。Hassan-Alin等［1］通过健康受试者参与的2个随机四交叉对照试验，考察了艾司奥美拉唑和阿莫西林、克拉霉素之间可能的相互作用。受试者（CYP2C19快代谢型）随机服用艾司奥美拉唑40mg/d（n =20）或20mg bid（n =20）、克拉霉素500mg bid、阿莫西林1g bid，或三者合用，共7天。另一个随机两周期交叉对照试验为6例健康受试者（CYP2C19慢代谢型）服用艾司奥美拉唑40mg/d，或者同时合用克拉霉素500mg bid共7天。结果发现，三者合用使艾司奥美拉唑的AUCtau从单用时的13.31µmol·h/L增加至22.69µmol·h/L；克拉霉素和阿莫西林的血药浓度没有变化；克拉霉素使CYP2C19慢代谢型受试者的艾司奥美拉唑的AUC也几乎增加1倍。提示克拉霉素能减慢艾司奥美拉唑的代谢，导致其AUC增加近1倍。［编者注：考虑到文献报道，奥美拉唑在普通人群中因为CYP2C19基因多态性的原因，AUC 差异最高可以到达7倍［2］］，临床可以合用。
作用机制：
推测克拉霉素能减慢艾司奥美拉唑的代谢。
证据级别：
R
参考文献
1. Hassan-Alin M，Andersson T，Niazi M，et al.Studies on drug interactions between esomeprazole，amoxicillin and clarithromycin in healthy subjects.Int J Clin Pharmacol Ther，2006，44（3）：119-127.
2. Yasui-Furukori N，Takahata T，Nakagami T，et al.Different inhibitory effect of fl uvoxamine on omeprazole metabolism between CYP2C19 genotypes.Br J Clin Pharmacol，2004，57（4）：487-494.
艾司奥美拉唑+阿司匹林（esomeprazole+aspirin）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用以减轻阿司匹林引起的胃肠道出血风险（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Chan等［1］通过一个前瞻性随机双盲安慰剂对照试验，比较了单用氯吡格雷和艾司奥美拉唑+阿司匹林对胃肠道出血患者再发出血的预防作用。320例服用小剂量阿司匹林出现胃肠道溃疡出血的患者在溃疡愈合并且Hp阴性后，随机服用艾司奥美拉唑（20mg bid）+阿司匹林（80mg/d）（n =159），或服用氯吡格雷（75mg/d，n =161）+安慰剂，共观察12个月，一级终点是再发胃肠道出血。结果发现，艾司奥美拉唑组有1例（0.7%）出现胃肠道出血，而氯吡格雷组有13例（8.6%）患者出血。Lai等［2］通过一个前瞻性随机双盲安慰剂对照试验，比较了单用氯吡格雷和艾司奥美拉唑+阿司匹林对胃肠道出血患者再发出血的预防作用。170例服用小剂量阿司匹林出现胃肠道溃疡出血的患者在溃疡愈合并且清除Hp后，随机服用艾司奥美拉唑（20mg/d）+阿司匹林（100mg/d）（n=86），或服用氯吡格雷（75mg/d，n=84），共观察52周，一级终点是再发胃肠道出血。结果发现，艾司奥美拉唑组没有出现胃肠道出血，而氯吡格雷组有9例（13.6%）患者出血。提示临床对于此前有小剂量阿司匹林导致胃肠出血的患者，合用艾司奥美拉唑+阿司匹林比换用氯吡格雷导致再出血的风险更小。Niazi等［3］通过55例健康受试者参与的一个开放随机三周期交叉对照试验，考察了艾司奥美拉唑对小剂量阿司匹林药动学的影响。受试者随机服用艾司奥美拉唑40mg/d，或者阿司匹林325mg/d或者艾司奥美拉唑+阿司匹林共5天，洗脱期为13天。结果发现，两者合用耐受性好，彼此之间不存在药动学的相互作用。提示对于此前有小剂量阿司匹林导致胃肠出血的患者，合用艾司奥美拉唑+阿司匹林在减少再出血风险方面优于氯吡格雷，临床可以根据需要合用而无需调整剂量。
作用机制：
无药动学的相互作用，艾司奥美拉唑可降低阿司匹林诱发胃溃疡的风险。
证据级别：
3R
参考文献
1. Chan FK，Ching JY，Hung LC，et al.Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding.N Engl J Med，2005，352（3）：238-244.
2. Lai KC，Chu KM，Hui WM，et al.Esomeprazole with aspirin versus clopidogrel for prevention of recurrent gastrointestinal ulcer complications.Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4（7）：860-865.
3. Niazi M，Andersson T，Nauclér E，et al.Evaluation of the pharmacokinetic interaction between esomeprazole（40mg）and acetylsalicylic acid（325mg）in healthy volunteers.Int J Clin Pharmacol Ther，2009，47（9）：564-569.
艾司奥美拉唑+氯吡格雷（esomeprazole+clopidogrel）
口服+口服
临床建议：
综合考虑氯吡格雷活化过程受阻后的临床后果严重，临床应该避免合用（A）；中国和美国批准的氯吡格雷说明书中建议避免合用；Lexicomp列入D级，认为艾司奥美拉唑能降低氯吡格雷活性代谢物的血药浓度。
临床证据：
氯吡格雷需要CYP2C19和CYP3A4活化，而艾司奥美拉唑需要经CYP2C19代谢。Siller-Matula等［1］通过300例冠心病行PCI的患者对氯吡格雷的反应性（以血管舒张剂刺激磷蛋白即VASP和血小板聚集度测定为指标），考察了PPI对氯吡格雷活性的影响。结果发现，平均血小板反应活性指数（PRI，以VASP评估）在合用PPI组（n=226）和不合用PPI组（n=74）相似，分别为51%和49%；ADP诱导的血小板聚集测定在两组也没有显著性差异，分别为45U和41U。艾司奥美拉唑组（n=74；PRI=54%；aggregation=42U）和不用PPI的对照组（n=74；PRI=49%；aggregation=41U）也没有显著性差异（P=0.382）。提示艾司奥美拉唑不影响氯吡格雷的活化和抗血小板活性。Fernando等［2］考察了合用艾司奥美拉唑是否影响接受阿司匹林和氯吡格雷治疗的患者的抗血小板聚集作用。有急性冠脉综合征（ACS）病史并且服用氯吡格雷和阿司匹林的患者（n=31）随机接受艾司奥美拉唑或安慰剂共6周，然后经2周的洗脱期后再交叉治疗6周。测定基线、第1个周期和第2个周期的血小板功能。结果发现，与安慰剂相比，合用艾司奥美拉唑显著降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用。艾司奥美拉唑组患者的血管舒张剂刺激磷蛋白（vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP）、血小板聚集度测定（以AUC值）和VerifyNow分别为（54.7%±2.8%）PRI（血小板反应活性指数，platelet reactivity index）、（66.3±2.6）AUC单位和（213.1±14.1）PRU（血小板反应活性单位，platelet reactivity units），安慰剂组分别为（47%±2.7%）PRI、（59.7±3.7）AUC单位和（181.4±14.6）PRU。Frelinger等［3］通过160例健康受试者（CYP2C19为纯合子快代谢型，18～55岁）参与的一个随机开放两周期交叉对照试验，考察了右兰索拉唑（60mg/d）、兰索拉唑（30mg/d）、艾司奥美拉唑（40mg/d）和阳性对照物奥美拉唑（80mg/d）对氯吡格雷抗血小板活性的影响。受试者服用氯吡格雷75mg/d，同时合用艾司奥美拉唑或不合用PPIs，治疗9天。测定第9天和第10天的药动学和药效学参数［5μmol/L和20μmol/L ADP诱导的PRI、最大血小板聚集度（MPA）和VerifyNow P2Y12的PRU］。结果发现，合用艾司奥美拉唑使氯吡格雷活性代谢物的AUC显著降低，使氯吡格雷对PRI的影响显著降低，使氯吡格雷活性代谢物的峰浓度降低，也相应地影响MPA和PRU，影响强度仅次于奥美拉唑。结果提示临床应该避免艾司奥美拉唑与氯吡格雷合用。Andersson等［4］通过健康受试者参与的随机交叉对照试验，考察了艾司奥美拉唑、奥美拉唑和兰索拉唑对氯吡格雷活性代谢物的影响。受试者单独服用氯吡格雷（负荷剂量300mg，维持剂量75mg/d，共28天），然后再合用奥美拉唑80mg/d+氯吡格雷75mg/d，或艾司奥美拉唑40mg/d+氯吡格雷75mg/d，或兰索拉唑60mg/d+氯吡格雷75mg/d，共合用29天。测定氯吡格雷活性代谢物的水平和ADP诱导的血小板聚集度。结果发现，与单用相比，合用艾司奥美拉唑使氯吡格雷的活性代谢物的AUC降低50%，使ADP诱导的血小板聚集度的抑制作用降低17%。上述研究都提示合用艾司奥美拉唑可影响服用阿司匹林和氯吡格雷的患者的抗血小板聚集活性，临床应该避免合用。
作用机制：
艾司奥美拉唑与氯吡格雷竞争CYP2C19代谢而影响了氯吡格雷的代谢活化过程，影响其抗血小板聚集作用。
证据级别：
3R-R
参考文献
1. Siller-Matula JM，Spiel AO，Lang IM，et al.Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel.Am Heart J，2009，157（1）：148，e1-e5.
2. Fernando H，Bassler N，Habersberger J，et al.Randomized double-blind placebo-controlled crossover study to determine the effects of esomeprazole on inhibition of platelet function by clopidogrel.J ThrombHaemost，2011，9（8）：1582-1589.
3. Frelinger AL 3rd，Lee RD，Mulford DJ，et al.A randomized，2-period，crossover design study to assess the effects of dexlansoprazole，lansoprazole，esomeprazole，and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in healthy volunteers.J Am Coll Cardiol，2012，59（14）：1304-1311.
4. Andersson T，Nagy P，Niazi M，et al.Effect of esomeprazole with/without acetylsalicylic acid，omeprazole and lansoprazole on pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in healthy volunteers.Am J Cardiovasc Drugs，2014，14（3）：217-227.
艾司奥美拉唑+食物（esomeprazole+food）
口服+口服
临床建议：
临床应该避免艾司奥美拉唑合用高脂食物（A）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Sostek等［1］通过一个随机开放交叉对照多剂量试验，考察了空腹和高脂饮食对艾司奥美拉唑药动学的影响。结果发现，高脂饮食（进食前15分钟服药）和空腹状态时AUC的比值为0.56，Cmax的比值为0.34。提示高脂饮食能影响艾司奥美拉唑的生物利用度，临床应该尽量选择空腹服用。
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Sostek MB，Chen Y，Andersson T.Effect of timing of dosing in relation to food intake on the pharmacokinetics of esomeprazole.Br J Clin Pharmacol，2007，64（3）：386-390.
艾司利卡西平+炔雌醇／左炔诺孕酮（eslicarbazepine+ethinylestradiol/levonorgestrel）
口服+口服
临床建议：
临床应该避免合用（A）；Lexicomp列入D级，认为艾司利卡西平诱导口服避孕药代谢，建议选择其他避孕方法。
临床证据：
Falco等［1］通过20例健康女性受试者参与的一个随机两周期交叉对照开放研究，考察了育龄妇女合用艾司利卡西平和炔雌醇/左炔诺孕酮的药动学相互作用。在第一阶段中，受试者随机接受艾司利卡西平800mg qd或1200mg qd连续15天，在第14天合用单剂量口服避孕药（炔雌醇30μg/左炔诺孕酮150μg）。在另一阶段，受试者只服用单剂量口服避孕药炔雌醇30μg/左炔诺孕酮150μg。两个阶段有3周或更长时间的洗脱期。测定艾司利卡西平和炔雌醇/左炔诺孕酮的血药浓度。结果发现，与单用相比，合用艾司利卡西平使炔雌醇/左炔诺孕酮的AUC显著减小：合用艾司利卡西平1200mg和800mg时炔雌醇的AUC0→24h的几何均数比值（90%CI）分别为68%（64%～71%）和75%（71%～79%）。合用艾司利卡西平1200mg和800mg时左炔诺孕酮的AUC0→24h的几何均数比值（90%CI）分别为76%（68%～86%）和89%（82%～97%）。提示艾司利卡西平能显著降低口服避孕药的AUC，为避免意外怀孕，育龄妇女在接受艾司利卡西平治疗期间应使用其他避孕方法，避免合用炔雌醇/左炔诺孕酮。
作用机制：
推测艾司利卡西平能够诱导炔雌醇/左炔诺孕酮的代谢酶而加快其代谢。
证据级别：
R
参考文献
1. Falco A，Vaz-da-Silva M，Gama H，Effect of eslicarbazepine acetate on the pharmacokinetics of a combined ethinylestradiol/levonorgestrel oral contraceptive in healthy women.Epilepsy Res，2013，105（3）：368-376.
艾司利卡西平+辛伐他汀（eslicarbazepine+simvastatin）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入C级，认为合用降低辛伐他汀的血药浓度。
临床证据：
Falcão等［1］通过24例健康受试者参与的一个单中心随机交叉开放研究，考察了醋酸艾司利卡西平与CYP3A4底物辛伐他汀合用的药代动力学相互作用。受试者在两个周期内随机接受：①口服单剂量辛伐他汀80mg；②口服艾司利卡西平800mg qd连续14天后，再口服单剂量辛伐他汀80mg。两个周期之间有3周的洗脱期。测定辛伐他汀单用和合用艾司利卡西平时辛伐他汀及辛伐他汀酸的血药浓度。结果发现，与单用相比，合用艾司利卡西平使辛伐他汀及辛伐他汀酸的平均AUC都下降54%。合用和单用时辛伐他汀及辛伐他汀酸AUC0→t的几何均数比值分别是46%（90%CI 38%；55%）和49%（90%CI 44%；55%）；合用和单用时辛伐他汀的清除率（Cl/F）分别为1466L/h和739L/h，t1/2分别为6.8小时和8.0小时；合用和单用时辛伐他汀酸的清除率（Cl/F）分别为2222L/h和1055L/h，t1/2分别为5.6小时和7.5小时。提示艾司利卡西平能加快辛伐他汀及其代谢产物辛伐他汀酸的清除过程，临床应该谨慎合用，必要时调整辛伐他汀的剂量。
作用机制：
提示艾司利卡西平能加快辛伐他汀及其代谢产物辛伐他汀酸的清除过程。
证据级别：
R
参考文献
1. Falcão A，Pinto R，Nunes T，et al.May Effect of repeated administration of eslicarbazepine acetate on the pharmacokinetics of simvastatin in healthy subjects.Epilepsy Res，2013，106（1-2）：244-249.
艾司西酞普兰+利奈唑胺（escitalopram+linezolid）
口服+静脉
临床建议：
临床应该避免合用（A）；来士普的药品说明书也要求禁忌合用；Lexicomp列入X级，认为利奈唑胺是MAOI，能够抑制艾司西酞普兰代谢，导致5-羟色胺综合征。在停止SSRIs药物2周（氟西汀需要5周）后才能开始利奈唑胺的治疗。
临床证据：
Kulkarni等［1］报道了1例65岁女性患者，因为抑郁、失眠1年服用艾司西酞普兰5mg/d和氯氮平0.25mg/d，患者病情有好转。后来因为氯氮平导致的嗜睡作用，1个月后停用氯氮平，调整艾司西酞普兰剂量为10mg/d，2个月后患者的抑郁症状完全缓解。患者在最近一次旅游回来后出现了高热、黄绿色痰、气短、衰弱，给予了解热、化痰和抗菌药物（阿莫西林克拉维酸钾）治疗5天，效果不佳，后来入院治疗，当时体温38.3℃，脉搏126次/分，血压136/88mmHg，查体没有发现其他异常，其他化验检查也都正常，ECG未见异常。给予患者利奈唑胺600mg bid iv gtt、解热镇痛药、化痰药等治疗。在给予利奈唑胺后的第一个24小时，患者迅速出现了临床症状异常：静坐不能、大汗、震颤、颤抖、肌阵挛、腹泻、深部腱反射亢进、缺氧和高热（＞38.5℃），出现了精神状态改变、定向力异常、意识不清、幻觉等。在除外神经系统的感染后，患者被诊断为5-羟色胺综合征，停用艾司西酞普兰和利奈唑胺，给予赛庚啶（4mg tid）、头孢噻肟（2g bid）+阿米卡星（500mg bid）抗菌治疗。患者症状逐渐好转，出院时都恢复正常，重新给予艾司西酞普兰10mg/d治疗。
作用机制：
利奈唑胺是MAOI，能够抑制艾司西酞普兰代谢，导致5-羟色胺综合征。
证据级别：
C
参考文献
1. Kulkarni RR，Kulkarni PR. Linezolid-induced near-fatal serotonin syndrome during escitalopram therapy：case report and review of literature.Indian J Psychol Med，2013，35（4）：413-416.
艾司西酞普兰+利托那韦（escitalopram+ritonavir）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；根据来士普药品说明书提示，艾司西酞普兰体内主要经过CYP2C19代谢，少量经过CYP3A4和CYP2D6代谢，所以CYP3A4强抑制剂利托那韦对其代谢影响轻微；Lexicomp列入D级，笼统地认为CYP3A4强抑制剂利托那韦能够降低CYP3A4底物艾司西酞普兰的血药浓度。
临床证据：
Gutierrez等［1］通过21例健康受试者参与的一个随机开放三交叉对照试验，考察了艾司西酞普兰20mg和利托那韦600mg之间的药动学相互作用。结果发现，利托那韦对艾司西酞普兰的药动学没有影响，两者合用耐受性好。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Gutierrez MM，Rosenberg J，Abramowitz W.An evaluation of the potential for pharmacokinetic interaction between escitalopram and the cytochrome P450 3A4 inhibitor ritonavir.Clin Ther，2003，25（4）：1200-1210.
艾司西酞普兰+曲马多（escitalopram+tramadol）
口服+口服
临床建议：
虽然没有药动学相互作用，考虑到药效学的相互作用，临床应该谨慎合用（P）；根据来士普说明书，合用曲马多可以增加发生5-羟色胺综合征的风险，建议谨慎合用；Lexicomp列入C级，认为合用增加5-羟色胺综合征风险。
临床证据：
Noehr-Jensen等［1］通过15例健康受试者参与的一个随机双盲三周期交叉对照试验，考察了艾司西酞普兰（200mg/d）对曲马多（150mg）经CYP2D6的去甲基代谢及其镇痛作用的影响。结果发现，艾司西酞普兰对CYP2D6有弱的抑制作用，但是没有影响曲马多的镇痛效果。
作用机制：
合用曲马多可以增加艾司西酞普兰发生5-羟色胺综合征的风险。
证据级别：
R
参考文献
1. Noehr-Jensen L，Zwisler ST，Larsen F，et al.Escitalopram is a weak inhibitor of the CYP2D6-catalyzed O-demethylation of（+）-tramadol but does not reduce the hypoalgesic effect in experimental pain.Clin Pharmacol Ther，2009，86（6）：626-633.