- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 221字
- 2020-08-28 21:53:10
胺碘酮+曲唑酮（amiodarone+trazodone）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为合用增强了Q-T间期延长的副作用。
临床证据：
Mazur等［1］报道了1例患者长期服用胺碘酮，在合用曲唑酮后出现严重的Q-T间期延长和多形性室性心动过速。提示临床应该谨慎合用曲唑酮和胺碘酮。
作用机制：
不详。
证据级别：
C
参考文献
1. Mazur A，Strasberg B，Kusniec J，et al.QT prolongation and polymorphous ventricular tachycardia associated with trazodone-amiodarone combination.Int J Cardiol，1995，52（1）：27-29.
胺碘酮+瑞舒伐他汀（amiodarone+rosuvastatin）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入B级，认为合用增加瑞舒伐他汀的肝脏毒性。
临床证据：
Merz等［1］报道1例73岁的女性患者合用胺碘酮和瑞舒伐他汀后出现氨基转移酶升高。患者既往有糖尿病、高血压、甲状腺功能减退、高脂血症和主动脉瓣狭窄。患者服用瑞舒伐他汀（5mg/d），2006年4月20日的生化检查结果为AST 30U/L、ALT 58U/L、ALP 99U/L、CRE 1.0mg/dl；2006年5月15日行主动脉瓣置换术后给予胺碘酮，5月31日患者的AST 192U/L、ALT 336U/L、ALP 322U/L、CRE 1.1mg/dl，但没有肌肉症状和肝功能异常。停用瑞舒伐他汀后1周再次测定生化结果显示，AST 68U/L、ALT 126U/L、ALP 292U/L、CK 22U/L、CRE 1.0mg/dl，2个月后生化结果完全正常。推测胺碘酮和瑞舒伐他汀之间存在相互作用导致血清氨基转移酶异常。提示临床谨慎合用胺碘酮和瑞舒伐他汀。
作用机制：
推测胺碘酮抑制CYP2C9而减慢瑞舒伐他汀的代谢。
证据级别：
C
参考文献
1. Merz T，Fuller SH.Elevated serum transaminase levels resulting from concomitant use of rosuvastatin and amiodarone.Am J Health Syst Pharm，2007，64（17）：1818-1821.
胺碘酮+他克莫司（amiodarone+tacrolimus）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用，及时调整他克莫司的剂量（P）；Lexicomp列入D级，认为合用增加了Q-T间期延长的副作用。
临床证据：
Kisters等［1］报道了1例73岁患者，因为心房颤动一直服用胺碘酮。2001年接受肾移植后血肌酐稳定在0.8～1.0mg/dl。2008年5月，患者的免疫抑制方案由之前的泼尼松龙+环孢素改为泼尼松龙10mg/d+他克莫司7mg/d。患者最近一次入院治疗时，他克莫司的血药浓度为63.0ng/m（l正常值为5～20mg/ml），去乙基胺碘酮的浓度为0.5mg/L（正常值0.5～2.5mg/L），血肌酐为0.9mg/dl。降低他克莫司的剂量至2mg/d后，他克莫司的血药浓度维持在12.9ng/ml。Burger等［2］报道了1例65岁的男性肾移植患者，考虑到胺碘酮与他克莫司存在药物相互作用而减小他克莫司的剂量50%后，仍然存在胺碘酮抑制他克莫司代谢，而进一步延长Q-T间期（Q-Tc）的病例。患者术前是窦性心律，心电图正常，Q-Tc是440毫秒（术前2天测定）。患者术后开始服用胺碘酮治疗心房颤动，药物剂量稳定在200mg/d。因为合用胺碘酮，患者的起始他克莫司剂量经验性减少了50%：他克莫司3mg bid+糖皮质激素+吗替麦考酚酯1000mg bid。术后第1天ECG显示窦性心律，没有心肌缺血表现，但是Q-Tc延长到535毫秒，患者的血钾、镁、钙和肝功能正常。经验性静脉给予镁电解质，Q-Tc没有改善，术后第2天停用了胺碘酮。之后Q-Tc逐渐回落，在术后第5天为493毫秒。患者的他克莫司血药浓度维持在12.3～14.9ng/ml，出院时的剂量为1.5mg bid，大约是常规推荐起始剂量的25%。胺碘酮和他克莫司都有延长Q-Tc的特点，他克莫司导致的Q-Tc延长是浓度依赖性的，而其他药物没有这个特点，主要是通过抑制钾离子通道延缓钾离子内流，影响了心肌动作电位的去极化过程。胺碘酮通过抑制CYP3A4，可显著升高克莫司的血药浓度，延长Q-Tc。
作用机制：
推测胺碘酮通过抑制CYP3A4而显著减慢他克莫司的代谢。
证据级别：
2C
参考文献
1. Kisters K，Cziborra M，Funke C，et al.Amiodarone-tacrolimus interaction in kidney transplantation.Clin Nephrol，2008，70（6）：563.
2. Burger CI，Clase CM，Gangji AS.Case report：drug interaction between tacrolimus and amiodarone with QT prolongation.Transplantation.2010；89（9）：1166-1167.
胺碘酮+托伐普坦（amiodarone+tolvaptan）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为胺碘酮是P-gp抑制剂，能增加托伐普坦（P-gp底物）的生物利用度。
临床证据：
Shoaf等［1］通过11例心律失常患者参与的一个多中心开放三交叉对照试验证实，托伐普坦90mg/d共2天对胺碘酮200mg/d（至少10个月）的稳态血药浓度及其主要代谢物的药动学过程没有影响，临床可以根据情况合用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Shoaf SE，Elizari MV，Wang Z，et al.Tolvaptan administration does not affect steady state amiodarone concentrations in patients with cardiac arrhythmias.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2005，10（3）：165-171.
胺碘酮+西罗莫司（amiodarone+sirolimus）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入C级，认为胺碘酮是P-gp抑制剂，能增加西罗莫司（P-gp底物）的生物利用度。
临床证据：
Nalli等［1］报道了1例2岁的女童因无法解释的贫血和肾功能不全而入院，伴有明显的中度肝功能不全。患者在出生后4个月行心脏移植，术后以他克莫司、吗替麦考酚酯和泼尼松龙联合抗排异。入院第7天为控制室性心律失常而加用纳多洛尔和胺碘酮，第11天给予西罗莫司，发现西罗莫司的谷浓度持续升高。随后停用他克莫司，单用西罗莫司治疗，虽然反复调整西罗莫司的剂量，但14天内西罗莫司的血药浓度一直高于治疗窗上限，患者于第42天死于体外膜肺氧合（ECMO）并发症。推测胺碘酮与西罗莫司和他克莫司之间存在药物相互作用。西罗莫司和他克莫司都是CYP3A4底物，同时西罗莫司还是P-gp底物，因此受胺碘酮的影响更大。临床合用时应谨慎，密切监测西罗莫司或他克莫司的浓度并及时调整剂量。
作用机制：
胺碘酮通过抑制CYP3A4和（或）P-gp而减慢西罗莫司的代谢。
证据级别：
C
参考文献
1. Nalli N，Stewart-Teixeira L，Dipchand AI.Amiodarone-sirolimus/tacrolimus interaction in a pediatric heart transplant patient.Pediatr Transplant，2006，10（6）：736-739.
胺碘酮+希美加群（amiodarone+ximelagatran）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Teng等［1］通过26例健康男性受试者参与的一个随机单盲安慰剂平行对照试验，考察了胺碘酮（单剂量600mg第4天）和希美加群（36mg bid第1～8天）之间药动学的影响。结果发现，胺碘酮和希美加群之间不存在药动学方面的相互作用，两者合用耐受性好。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Teng R，Sarich TC，Eriksson UG，et al.A pharmacokinetic study of the combined administration of amiodarone and ximelagatran，an oral direct thrombin inhibitor.J Clin Pharmacol，2004，44（9）：1063-1071.
昂丹司琼+艾司西酞普兰（ondansetron+escitalopram）
口服+口服
临床建议：
临床可以谨慎合用小剂量的昂丹司琼和艾司西酞普兰（P）；Lexicomp列入D级，认为合用增加了延长Q-T间期的风险。
临床证据：
Pallanti等［1］通过21例强迫性障碍患者参与的一个随机对照试验，考察了小剂量昂丹司琼用于对SSRIs（舍曲林250mg/d，4例；氟西汀60mg/d，4例；氟伏沙明200mg/d，10例；艾司西酞普兰60mg/d，2例；文拉法辛250mg/d，1例）部分敏感的强迫性障碍患者是否有增效作用。受试者先服用昂丹司琼0.25mg bid共2周，然后调整到0.5mg bid共10周，每2周测定一次YBOCS（强迫症状量表）和CGI（临床综合印象量表）评分，治疗有效定义为开始昂丹司琼治疗后有25%的YBOCS评分降低，治疗结束时YBOCS评分≤24，CGI评分≤2。结果发现，在第12周时，12例患者表现为治疗有效，YBOCS平均降低27.2%，其中有效的患者平均YBOCS降低44%，CGI降低76.9%。停用昂丹司琼后，YBOCS恶化，在总体人群中升高15.5%，在之前有效人群中升高38.3%。两者合用没有出现临床意义的副作用。结果提示，临床可以对SSRIs不敏感的患者，合用昂丹司琼来增强疗效。［编者注：虽然合用可能有药效学的增效作用，但是要高度警惕Q-T间期延长的风险］
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Pallanti S，Bernardi S，Antonini S，et al.Ondansetron augmentation in patients with obsessive-compulsive disorder who are inadequate responders to serotonin reuptake inhibitors：improvement with treatment and worsening following discontinuation.Eur Neuropsychopharmacol，2014，24（3）：375-380.
昂丹司琼+对乙酰氨基酚（ondansetron+acetaminophen）
注射+注射
临床建议：
研究结果不一致，临床应该谨慎合用于镇痛治疗（P）；Lexicomp列入B级。
临床证据：
对乙酰氨基酚的镇痛作用机制不明确，有一种假说认为其作用与5-羟色胺能系统有关。5-羟色胺受体3（5-HT3）拮抗剂具有止吐的功效。推测同时服用对乙酰氨基酚和5-羟色胺受体拮抗剂可能导致对乙酰氨基酚止痛作用的降低或消失。Jokela等［1］通过134例腹腔镜下子宫切除术的患者考察了昂丹司琼对对乙酰氨基酚镇痛作用的影响。受试者分别接受对乙酰氨基酚+安慰剂，或对乙酰氨基酚+昂丹司琼，或安慰剂+安慰剂。在麻醉诱导期静脉给予对乙酰氨基酚或安慰剂1g，此后24小时内每6小时重复1次，在手术结束时给予4mg昂丹司琼或安慰剂。患者通过自控镇痛泵（PCA：羟考酮）按需给药。结果发现，与安慰剂相比，对乙酰氨基酚显著减少患者24小时内羟考酮的用量；与安慰剂相比，昂丹司琼对对乙酰氨基酚的镇痛作用没有影响，数字评定量表（NRS）评分相当。Ramirez等［2］通过一个前瞻性的随机、双盲、平行、对照试验，考察了昂丹司琼对对乙酰氨基酚镇痛作用的影响。2～7岁（n =69）准备进行扁桃体切除术和（或）腺样体切除术的患儿，均在术中使用对乙酰氨基酚加昂丹司琼或者氟哌利多。于术后24小时测量受试者的疼痛分数［东安大略儿童医院疼痛标准（CHEOPS）］、吗啡使用量和术后恶心呕吐（PONV）的发生率。结果发现，两组间实时的疼痛分数未见不同，但是恢复期吗啡使用量（μg）中位数不同，昂丹司琼组（n=35）为322.5（四分位差为0.0～500.0），氟哌利多组（n=34）为0（四分位差为0～0）（P=0.004）。昂丹司琼组和氟哌利多组患儿使用吗啡滴定的百分率分别为57.1%和20.6%（P=0.008），昂丹司琼组使用吗啡进行疼痛滴定的患儿是另一组的3倍，说明对乙酰氨基酚和昂丹司琼之间可能存在药效学的相互作用。两组受试者术后恶心呕吐的发生率未见显著性差异。由于是否在围手术期应该避免两者合用，需要进行更多的试验来进一步验证其临床相关性。目前建议昂丹司琼和对乙酰氨基酚应该谨慎合用。
作用机制：
推测5-羟色胺受体拮抗剂可能减轻对乙酰氨基酚止痛作用。
证据级别：
R-R
参考文献
1. Jokela R，Ahonen J，Seitsonen E，et al.The influence of ondansetron on the analgesic effect of acetaminophen after laparoscopic hysterectomy.Clin Pharmacol Ther，2010，87（6）：672-678.
2. Ramirez L，Cros J，Marin B，Boulogne P，el al.Analgesic interaction between ondansetron and acetaminophen after tonsillectomy in children：the Paratron randomized，controlled trial.Eur J Pain，2015，19（5）：661-668.
昂丹司琼+氟伏沙明（ondansetron+fluvoxamine）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用小剂量的昂丹司琼和氟伏沙明（P）；Lexicomp列入C级，认为合用加大5-羟色胺综合征风险。
临床证据：
Pallanti等［1］通过21例强迫性障碍患者参与的一个随机对照试验，考察了小剂量昂丹司琼用于对SSRIs（舍曲林250mg/d，4例；氟西汀60mg/d，4例；氟伏沙明200mg/d，10例；艾司西酞普兰60mg/d，2例；文拉法辛250mg/d，1例）部分敏感的强迫性障碍患者是否有增效作用。受试者先服用昂丹司琼0.25mg bid共2周，然后调整到0.5mg bid共10周，每2周测定一次YBOCS（强迫症状量表）和CGI（临床综合印象量表）评分，治疗有效定义为开始昂丹司琼治疗后有25%的YBOCS评分降低，治疗结束时YBOCS评分≤24，CGI评分≤2。结果发现，在第12周时，12例患者表现为治疗有效，YBOCS平均降低27.2%，其中有效的患者平均YBOCS降低44%，CGI降低76.9%。停用昂丹司琼后，YBOCS恶化，在总体人群中升高15.5%，在之前有效人群中升高38.3%。两者合用没有出现临床意义的副作用。结果提示，临床可以对SSRIs不敏感的患者，合用昂丹司琼来增强疗效。
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Pallanti S，Bernardi S，Antonini S，et al.Ondansetron augmentation in patients with obsessive-compulsive disorder who are inadequate responders to serotonin reuptake inhibitors：improvement with treatment and worsening following discontinuation.Eur Neuropsychopharmacol，2014，24（3）：375-380.