- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 340字
- 2020-08-28 21:53:10
奥氮平+氟西汀（olanzapine+fluoxetine）
口服+口服
临床建议：
虽然合用不存在药动学相互作用，但是疗效不确定，存在体重增加和Q-T间期延长的风险，临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为氟西汀是导致Q-T间期延长高风险药物，合用增加了导致Q-T间期延长的风险。
临床证据：
临床治疗氟西汀难治性强制性障碍时通常合用一个非典型抗精神病药。Gossen等［1］通过15例健康受试者参与的随机交叉对照试验，考察了氟西汀对奥氮平药动学的影响。受试者随机服用奥氮平5mg，或者单剂量氟西汀60mg+奥氮平5mg，或者氟西汀60mg qd 8天后合用奥氮平5mg。结果发现，氟西汀使奥氮平的平均Cmax升高18%，清除率降低15%，而t1/2和tmax没有变化。提示氟西汀和奥氮平不存在有临床意义的药动学相互作用。Shapira等［2］通过22例氟西汀+奥氮平组和22例氟西汀+安慰剂组的随机安慰剂对照开放试验证实，与氟西汀单用相比，奥氮平+氟西汀治疗难治性强制性障碍6周后没有发现额外的受益。Pollack等［3］通过一个双盲随机安慰剂对照研究，考察了奥氮平在氟西汀治疗难治性泛化性焦虑症中的增效作用。46例规律服用氟西汀20mg/d的患者被随机分为奥氮平组［（8.7±7.1）mg/d］或安慰剂组。结果发现，以CGI-S量表评定，奥氮平显著提高患者对氟西汀的治疗反应，除此之外，奥氮平组体重增长较快。提示奥氮平能改善难治性泛化性焦虑症的疗效，但是应该警惕体重增加的问题。综合上述研究，奥氮平和氟西汀之间无药动学的相互作用，合用在疗效方面的研究结果不一致，需要进一步的大规模多中心临床试验验证。［编者注：合用存在严重的Q-T间期延长的风险，临床应该谨慎合用］
作用机制：
不详。
证据级别：
2R-R
参考文献
1. Gossen D，de Suray JM，Vandenhende F，et al.Inf l uence of fl uoxetine on olanzapine pharmacokinetics.AAPS PharmSci，2002，4（2）：E11.
2. Shapira NA，Ward HE，Mandoki M，et al.A double-blind，placebo-controlled trial of olanzapine addition in fl uoxetinerefractory obsessive-compulsive disorder.Biol Psychiatry，2004，55（5）：553-555.
3. Pollack MH，Simon NM，Zalta AK，et al.Olanzapine augmentation of fluoxetine for refractory generalized anxiety disorder：a placebo controlled study.Biol Psychiatry，2006，59（3）：211-215.
奥氮平+金刚烷胺（olanzapine+amantadine）
口服+口服
临床建议：
如果合用金刚烷胺是为了减轻奥氮平的体重增加副作用，临床可以合用；如果合用是治疗精神病和帕金森病，则应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为奥氮平降低金刚烷胺的抗帕金森作用。
临床证据：
奥氮平在治疗精神病或双相情感障碍时往往伴随体重的增加。Deberdt等［1］通过125例患者参与的随机安慰剂交叉对照试验，考察了金刚烷胺对患者接受奥氮平治疗时体重增加的影响。受试者服用奥氮平5～10mg/d，同时随机合用金刚烷胺100～300mg/d（n=60）或安慰剂（n=65）共16周。结果发现，多种体重评价量表都显示，金刚烷胺能减轻奥氮平引起的体重增加，而且与奥氮平合用时耐受性好。
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Deberdt W，Winokur A，Cavazzoni PA，et al.Amantadine for weight gain associated with olanzapine treatment.Eur Neuropsychopharmacol，2005，15（1）：13-21.
奥氮平+丝氨酸（olanzapine+serine）
口服+注射
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Heresco-Levy等［1］通过一个6周的随机双盲安慰剂对照试验，研究了NMDA受体选择性拮抗剂D-丝氨酸对难治性精神分裂症的增效作用。39例经奥氮平治疗的患者同时合用30mg（/kg·d）D-丝氨酸。结果发现，与奥氮平单用相比，D-丝氨酸升高血清丝氨酸水平，以阳性与阴性症状量表（PNSS）判断，合用D-丝氨酸显著改善患者的阴性、阳性、认知和抑郁症状，大约1/3的患者简明精神病评定量表（BPRS）评分有显著改善。合用D-丝氨酸耐受良好，不影响奥氮平的药动学过程，因此推荐临床根据情况合用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Heresco-Levy U，Javitt DC，Ebstein R，et al.D-serine ef fi cacy as add-on pharmacotherapy to risperidone and olanzapine for treatment-refractory schizophrenia.Biol Psychiatry，2005，57（6）：577-585.
奥氮平+烟草（olanzapine+tobacco）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用，长期吸烟患者避免突然戒烟，应该在密切监测奥氮平疗效和毒副作用的前提下戒烟（P）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Carrillo等［1］研究了吸烟诱导CYP1A2和CYP2D6对奥氮平代谢的影响。17例精神分裂症患者中，8例吸烟者口服奥氮平10mg/d，9例非吸烟者口服奥氮平（7.5±2.5）mg/d共15天后，以咖啡因和异喹胍作为考察CYP1A2和CYP2D6活性的探针底物。结果发现，平均尿中咖啡因指数（副黄嘌呤/咖啡因）在吸烟组和非吸烟组分别为（101±44）和（17±8），提示吸烟使CYP1A2的活性提高近6倍。奥氮平浓度/剂量（C/D）比值与CYP1A2活性密切相关，吸烟组的C/D值（1.56±1.1）比非吸烟组（7.9±2.6）低5倍。Haslemo等［2］通过精神分裂症患者参与的随机双盲对照研究，考察了烟草量对奥氮平（n=40）血药浓度的影响。结果发现，每天吸烟7～12支已经能够显示对奥氮平的诱导作用，对于非吸烟者，奥氮平的剂量可以减低50%即可以达到合理的治疗效果和避免副作用。综合上述研究提示，吸烟诱导CYP1A2的活性而显著降低奥氮平的血药浓度，临床应该注意吸烟者奥氮平的血药浓度监测。Arnoldi等［3］报道了1例服用大剂量奥氮平的患者在戒烟后出现了帕金森病样症状。患者为73岁的女性（白色人种），新诊断为帕金森病，既往有慢性阻塞性肺疾病（COPD）、血脂异常、慢性骨关节炎和甲状腺功能减退，本次因神经状态改变、虚弱而入院治疗。患者在4个月前诊断为帕金森病，虽然服用卡比多巴+左旋多巴，但症状仍然没有改善，精神状态和物理状态持续下降。患者因双相情感障碍而服用奥氮平30mg/d，同时有每年40包的抽烟史，但是在本次入院前4个月前开始戒烟。神经病学病情讨论分析认为，患者不是帕金森病，而可能是戒烟后继发的奥氮平毒性。随后停用卡比多巴和左旋多巴，根据精神科医师的建议给予缓慢停用（monthlong crosstaper）奥氮平，换用阿立哌唑（目标剂量为20mg/d）。在这个治疗过程中，患者的警醒水平和运动迟缓得到改善，其锥体外系反应逐渐好转，出院前2天已经没有了帕金森病的症状。Naranjo不良反应概率评分为很可能是奥氮平导致。本案例提示临床在服用奥氮平时应该注意患者的吸烟状态，防止因为戒烟而继发奥氮平的毒性反应［编者注：烟草是CYP1A2诱导剂，长期吸烟者具有较高的CYP1A2活性。当戒烟后（如本案例的4个月），患者的CYP1A2活性恢复正常，可减慢经CYP1A2代谢的药物（如奥氮平）的体内消除］。
作用机制：
烟草通过诱导CYP1A2而加快了奥氮平的代谢，骤然戒烟可能导致奥氮平代谢减慢而血药浓度升高。
证据级别：
3R
参考文献
1. Carrillo JA，Herráiz AG，Ramos SI，et al.Role of the smoking-induced cytochrome P450（CYP）1A2 and polymorphic CYP2D6 in steady-state concentration of olanzapine.J Clin Psychopharmacol，2003，23（2）：119-127.
2. Haslemo T，Eikeseth PH，Tanum L，et al.The effect of variable cigarette consumption on the interaction with clozapine and olanzapine.Eur J Clin Pharmacol，2006，62（12）：1049-1053.
3. Arnoldi J，Repking N.Olanzapine-induced parkinsonism associated with smoking cessation.Am J Health Syst Pharm，2011，68（5）：399-401.
奥当卡替+地高辛（odanacatib+digoxin）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Stoch等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机对照试验，评估了奥当卡替多剂量给药对地高辛药代动力学的影响。受试者口服单剂量地高辛0.5mg，然后经过10天的洗脱期，口服奥当卡替（每次50mg，每周1次）共3周，在最后一个剂量时同时服用地高辛0.5mg。结果发现，合用奥当卡替前后地高辛的AUC0→120h几何均数比值为0.95（90%可信区间0.89～1.01），在等效范围（0.80～1.25）内。两种药物合用耐受性好，未见严重不良事件。提示合用奥当卡替和地高辛不存在临床意义的药代动力学相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Stoch SA，Witter R，Hreniuk D，et al.Absence of clinically relevant drug-drug interaction between odanacatib and digoxin after concomitant administration.Int J Clin Pharmacol Ther，2013，51（8）：688-692.
奥当卡替+华法林（odanacatib+warfarin）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Stoch等［1］通过13例绝经后女性参与的一个随机开放两周期固定顺序的试验，考察了奥当卡替（组织蛋白酶K抑制剂，用于治疗骨质疏松症）对华法林药动学和药效学的影响。受试者随机接受单剂量华法林30mg，或者在服用3个剂量的奥当卡替（50mg，每周1次）后，在最后一个剂量时同时合用单剂量华法林30mg。测定R-和S-华法林的血药浓度、凝血酶原时间等药效学参数。结果发现，奥当卡替和华法林合用耐受性好，合用奥当卡替不影响R-和S-华法林的AUC0→∞。结果提示奥当卡替多剂量给药和单剂量的华法林合用不存在临床意义的相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Stoch SA，Witter R，Hrenuik D，et al.Odanacatib does not influence the single dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin.J Popul Ther Clin Pharmacol，2013，20（3）：e312-e320.
奥卡西平+丙戊酸（oxcarbazepine+valproic acid）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为丙戊酸能降低奥卡西平的血药浓度。
临床证据：
Tartara等［1］通过健康受试者和癫痫患者（服用丙戊酸，n=8）考察了单剂量奥卡西平600mg的药动学过程的差异。结果发现，奥卡西平的药动学在丙戊酸组患者和健康受试者中没有差异：Cmax分别为（0.81±0.13）μg/ml和（1.05±0.15）μg/ml；AUC0→24h分别为（3.9±0.5）μg·h/ml和（5.1±0.7）μg·h/ml；10-羟奥卡西平与健康受试者相比药动学没有显著差异：Cmax分别为（5.0±0.6）μg/ml和（5.6±0.4）μg/ml；AUC0→32h分别为（113±13）μg·h/ml和（119±10）μg·h/ml；10-羟奥卡西平的t 1/2没有显著变化，分别为（24.5±3.8）小时和（20±2）小时，提示丙戊酸不影响奥卡西平的药动学过程。［编者注：丙戊酸不需P-450酶代谢，需要UGT催化与葡糖醛酸结合；丙戊酸没有P-450酶抑制或诱导作用，对奥卡西平的代谢没有影响］。McKee等［2］通过12例癫痫患者参与的一个随机安慰剂对照研究，考察了奥卡西平和丙戊酸之间的相互作用。受试者之前都接受丙戊酸（400～2800mg/d，平均1541mg/d）单药治疗，然后合用单剂量奥卡西平600mg，测定奥卡西平的血药浓度。经过7天洗脱期（单用丙戊酸）后，再随机接受安慰剂或奥卡西平300mg tid共3周。另有7例患者（未服用丙戊酸）作为对照组，单用相同方案和相同剂量的奥卡西平治疗。结果发现，未使用丙戊酸的对照组和合用丙戊酸的受试者奥卡西平的活性代谢物10-羟奥卡西平的AUC分别为102mg·h/L和104mg·h/L（单剂量600mg），111mg·h/L和97mg·h/L（300mg tid）；t 1/2分别为13.4小时和15.1小时（单剂量600mg），13小时和13.6小时（300mg tid）。结果提示不存在药动学的相互作用，可以在丙戊酸治疗基础上加用标准剂量的奥卡西平。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Tartara A，Galimberti CA，Manni R，et al.The pharmacokinetics of oxcarbazepine and its active metabolite 10-hydroxycarbazepine in healthy subjects and in epileptic patients treated with phenobarbitone or valproic acid.Br J Clin Pharmacol，1993，36（4）：366-368.
2. McKee PJ，Blacklaw J，Forrest G，et al.A double-blind，placebo-controlled interaction study between oxcarbazepine and carbamazepine，sodium valproate and phenytoin in epileptic patients.Br J Clin Pharmacol，1994，37（1）：27-32.
奥卡西平+拉莫三嗪（oxcarbazepine+lamotrigine）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Theis等［1］通过健康受试者参与的一个随机单盲平行对照研究证实，奥卡西平和拉莫三嗪不存在药动学方面的药物相互作用，两者合用不需要调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Theis JG，Sidhu J，Palmer J，et al.Lack of pharmacokinetic interaction between oxcarbazepine and lamotrigine.Neuropsychopharmacology，2005，30（12）：2269-2274.
奥卡西平+皮质醇（oxcarbazepine+cortisol）
口服+口服
临床建议：
临床对肾上腺皮质功能不全的患者应该谨慎合用奥卡西平（P）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
之前观察到1例青少年艾迪生病患者因为合用抗癫痫药奥卡西平而不得不增加氢化可的松替代治疗的剂量。因此，Högler等［1］对接受奥卡西平单药治疗的6例年轻癫痫患者和6例对照组患者的24小时的尿和血进行皮质激素分析。结果发现，与对照组相比，奥卡西平治疗可以显著加快内源性皮质醇的代谢，两组的24小时尿中的6-羟皮质醇/皮质醇比值分别为（4.67±1.25）µg/d（奥卡西平组）和（2.32±0.5）µg/d（对照组）（P=0.001）；奥卡西平组患者的血清雌二醇和硫酸脱氢表雄酮都降低，提示奥卡西平通过诱导CYP3A4而加快了内源性皮质醇的代谢，这种作用对皮质功能正常的患者影响小，但是对肾上腺皮质功能不全的患者要谨慎合用高剂量的奥卡西平。
作用机制：
奥卡西平通过诱导CYP3A4而加快了内源性皮质醇的代谢。
证据级别：
R+C
参考文献
1. Högler W，Wudy SA，Luef G，et al.Oxcarbazepine accelerates cortisol elimination via cytochrome P450 3A4 induction.Arch Dis Child，2010，95（12）：1065.