- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 365字
- 2020-08-28 21:53:11
奥拉帕尼+食物（olaparib+food）
口服+口服
临床建议：
临床可以在空腹或餐后服用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
在有BRCA变异的癌症患者中，口服PARP抑制剂奥拉帕尼是有效的。Plummer等［1］通过晚期实体瘤患者参与的一个开放Ⅰ期试验，评价了食物对奥拉帕尼片剂药代动力学的影响。受试者随机在空腹或餐后服用单剂量奥拉帕尼300mg（A部分研究）。57例患者空腹状态下服用奥拉帕尼片剂（300mg bid）持续5天（B部分研究）。结果发现，与空腹状态相比，餐后服用奥拉帕尼的吸收速率变慢，tmax延后了2.5小时，Cmax下降约21%，但是AUC0→∞略微增加，几何均数比值1.08（95%可信区间1.01～1.16）。提示高脂饮食对奥拉帕尼的吸收程度没有影响，但使奥拉帕尼300mg片剂的吸收速率减慢，峰浓度降低。Rolfo等［2］通过难治性/耐药的晚期实体瘤患者参与的一个开放随机Ⅰ期试验，考察了食物对奥拉帕尼药代动力学影响。受试者随机接受AB两个研究。A是一个三周期交叉研究，受试者在3种条件下（禁食、高脂餐或标准餐）口服单剂量奥拉帕尼400mg（8×50mg胶囊）。测定给药前和给药后72小时血浆药物浓度，计算药代动力学参数。完成A部分后，受试者进入试验B部分：接受奥拉帕尼400mg bid治疗。结果有31例患者完成了药代动力学分析并进入试验B部分。与空腹相比，食物使奥拉帕尼的吸收速率减慢，tmax延迟了2小时，标准餐后Cmax升高10%，高脂餐后Cmax没有改变，与空腹相比，Cmax的几何均数比值：标准餐为1.10（1.02～1.20），高脂餐为1.0（0.92～1.09）。在进食状态，奥拉帕尼的AUC增加了约20%，与空腹相比，AUC的几何均数比值：标准餐为1.21（1.10～1.33），高脂膳食为1.19（1.08～1.31）。提示食物能延缓奥拉帕尼的吸收速率，却轻微增加其吸收程度。食物对奥拉帕尼药代动力学的影响没有临床意义。临床可以选择空腹或餐后服用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
2R
参考文献
1. Plummer R，Swaisland H，Leunen K，et al.Olaparib tablet formulation：effect of food on the pharmacokinetics after oral dosing in patients with advanced solid tumours.Cancer Chemother Pharmacol，2015，76（4）：723-729.
2. Rolfo C，Swaisland H，Leunen K，et al.Effect of Food on the Pharmacokinetics of Olaparib after Oral Dosing of the Capsule Formulation in Patients with Advanced Solid Tumors.Adv Ther，2015，32（6）：510-522.
奥利司他+胡萝卜素（orlistat+beta- carotene）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Zhi等［1］通过48例健康受试者参与的一个随机开放平行对照试验，考察了奥利司他对脂溶性胡萝卜素吸收的影响。12例受试者服用奥利司他或安慰剂tid共6天，从第4天开始随机合用单剂量胡萝卜素0、30mg、60mg和120mg。结果发现，与安慰剂相比，合用奥利司他使胡萝卜素的吸收降低1/3，但是足够达到生理剂量的需求，因此这种相互作用程度不具有临床意义，服用奥利司他减肥的人群可以采用大剂量的胡萝卜素满足身体的需要。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Zhi J，Melia AT，Koss-Twardy SG，et al.The effect of orlistat，an inhibitor of dietary fat absorption，on the pharmacokinetics of beta-carotene in healthy volunteers.J Clin Pharmacol，1996，36（2）：152-159.
奥利司他+环孢素（orlistat+cyclosporine）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为奥利司他能降低环孢素的血药浓度。
临床证据：
由于器官移植后常常伴随体重增加，因此临床通常合用奥利司他等控制体重。Nägele等［1］报道了1例心脏移植患者应用环孢素抗排异治疗，在加用奥利司他减肥后，全血环孢素的血药浓度显著降低。此后通过试验考察了奥利司他120mg tid对环孢素药动学的影响。结果发现，奥利司他使环孢素的Cmin从98ng/ml降至52ng/ml，Cmax从532ng/ml降至74ng/ml，全血AUC从2832ng·h/ml降至700ng·h/ml。推测奥利司他可能通过减少环孢素的吸收导致血药浓度降低。Barbaro等［2］报道了1例29岁的女性肾移植患者因合用奥利司他120mg tid导致环孢素的全血浓度降至治疗窗之下。此前也有6例报道环孢素合用奥利司他后导致血药浓度低于治疗范围。Evans等［3］报道了1例56岁的2型糖尿病和超重患者服用奥利司他控制体重，后行肾脏移植后服用环孢素抗排异，虽然在术前48小时增加环孢素的负荷剂量，但是仍然很难在1周内达到足够的全血浓度，后来通过静脉给予环孢素3天后达到满意的环孢素浓度。提示奥利司他显著影响环孢素的吸收，临床应该谨慎合用，以防出现抗排异失败。
作用机制：
奥利司他可能通过减少环孢素的吸收而导致血药浓度降低。
证据级别：
3C
参考文献
1. Nägele H，Petersen B，Bonacker U，et al.Effect of orlistat on blood cyclosporin concentration in an obese heart transplant patient.Eur J Clin Pharmacol，1999，55（9）：667-669.
2. Barbaro D，Orsini P，Pallini S，et al.Obesity in transplant patients：case report showing interference of orlistat with absorption of cyclosporine and review of literature.Endocr Pract，2002，8（2）：124-126.
3. Evans S，Michael R，Wells H，et al.Drug interaction in a renal transplant patient：cyclosporin-Neoral and orlistat.Am J Kidney Dis，2003，41（2）：493-496.
奥利司他+酒精（orlistat+alcohol）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Melia等［1］通过30例男性健康受试者参与的一个随机双盲安慰剂平行对照试验，考察了酒精对奥利司他药效学（减少脂肪吸收）和药动学的影响。通过5天的标准化饮食控制（2500kcal/d，含30%脂肪）确定基线水平粪便中脂肪的含量后，受试者随机接受3种治疗方案：A为奥利司他120mg tid+安慰剂；B组为奥利司他120mg tid+酒精40g/d（第1天和第7天）和40g bid（第2～5天）；C为安慰剂+酒精40g/d（第1天和第7天）和酒精40g bid（第2～5天）。结果发现，A组（奥利司他）和B组（奥利司他+酒精）粪便中的脂肪量（总量减基线水平）相当，分别为23.7g和22.7g；与安慰剂相比，酒精也不影响奥利司他的药动学过程。提示酒精不影响奥利司他的药效学和药动学过程，可以根据情况合用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Melia AT，Zhi J，Zelasko R，et al.The interaction of the lipase inhibitor orlistat with ethanol in healthy volunteers.Eur J Clin Pharmacol，1998，54（9-10）：773-777.
奥利司他+口服避孕药（orlistat+oral contraceptive）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Hartmann等［1］通过10例健康女性受试者参与的一个随机双盲安慰剂两周期交叉对照试验，考察了奥利司他对口服避孕药药效学的影响。在两个连续的月经周期内，受试者在第1～23天随机服用奥利司他120mg或安慰剂tid，经过第24～28天的洗脱期后交叉进行第2个周期的试验。在两个周期内测定第12～16天的黄体生成素（LH）和第12天、第16天和第19～23天的黄体酮水平。结果发现，与安慰剂相比，合用奥利司他组的受试者两个周期的LH分别为1.92IU/L和2.03IU/L，小于正常水平2.23IU/L；黄体酮水平分别为0.147µg/L和0.145µg/L，小于正常水平0.176µg/L。提示奥利司他不影响口服避孕药对卵巢的抑制作用，临床可以合用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Hartmann D，Güzelhan C，Zuiderwijk PB，et al. Lack of interaction between orlistat and oral contraceptives. Eur J Clin Pharmacol，1996，50（5）：421-424.
奥利司他+左卡尼汀（orlistat+L-carnitine）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Derosa等［1］比较了奥利司他与左卡尼汀合用与奥利司他单用对2型糖尿病患者的体重、血糖、脂质控制和胰岛素敏感性的影响。258例服用不同抗糖尿病药或胰岛素治疗但血糖未良好控制的2型糖尿病患者（HbA1c＞8.0%），随机服用奥利司他120mg tid +左卡尼汀2g qd，或者单用奥利司他120mg tid，共治疗1年的时间。在第3个月、第6个月、第9个月和第12个月测定患者的体重、体重指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、空腹时血浆胰岛素水平（FPI）、稳态模型测定胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、视黄醇结合蛋白-4（RBP-4）、抵抗素（resistin）、内脏脂肪因子（visfatin）和高敏C反应蛋白（Hs-CRP）。结果发现，与奥利司他单用相比，合用左卡尼汀能更快更好地降低体重、HbA1c、FPG、PPG、LDL-C、HOMA-IR，更快地改善TC、TG、FPI、抵抗素、RBP-4、内脏脂肪因子和Hs-CRP。合用没有明显的不良事件发生。作者认为临床可以合用奥利司他和左卡尼汀改善2型糖尿病患者的脂质分布、炎症状态和胰岛素抵抗。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Derosa G，Maf fi oli P，Ferrari I，et al.Orlistat and L-carnitine compared to orlistat alone on insulin resistance in obese diabetic patients.Endocr J，2010，57（9）：777-786.
奥美拉唑+阿莫非尼（omeprazole+armodafinil）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
阿莫非尼是莫达非尼的R-对映体，临床用于治疗嗜睡症。Darwish等［1］通过一个交叉对照试验评价了阿莫非尼对奥美拉唑（CYP2C19探针底物）药动学的影响。24例受试者（CYP2C19快代谢型）单用奥美拉唑40mg，或在阿莫非尼400mg服用2小时后给予单剂量奥美拉唑40mg。结果发现，合用阿莫非尼使奥美拉唑的AUC增加38%。阿莫非尼和奥美拉唑合用耐受性好，头痛和眩晕是常见的不良反应。提示阿莫非尼轻度影响奥美拉唑的药动学过程，但是这种影响程度不具有临床意义，临床可以根据情况选择合用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Darwish M，Kirby M，Robertson P Jr，et al.Interaction profile of armodafinil with medications metabolized by cytochrome P450 enzymes 1A2，3A4 and 2C19 in healthy subjects.Clin Pharmacokinet，2008，47（1）：61-74.
奥美拉唑+阿司匹林（omeprazole+aspirin）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Iñarrea等［1］通过14例男性健康受试者参与的一个随机对照试验，考察了奥美拉唑对小剂量阿司匹林抗血小板作用的影响。受试者单独服用125mg阿司匹林，或在服用奥美拉唑20mg/d共4天后再合用阿司匹林125mg。测定治疗前后的血小板聚集度、皮肤出血时间及血浆阿司匹林和水杨酸浓度以及血清促胃液素水平。结果发现，与阿司匹林单用相比，奥美拉唑使血清促胃液素从64pg/ml升至80.5pg/ml，但没有影响阿司匹林和水杨酸水平。奥美拉唑不影响阿司匹林对皮肤出血时间和抗胶原及花生四烯酸诱导的血小板聚集的作用，提示奥美拉唑20mg/d与阿司匹林125mg/d不存在药物相互作用。Ng等［2］通过129例小剂量阿司匹林导致的胃溃疡患者，比较了继续服用阿司匹林+奥美拉唑（20mg/d）（n =60），或者换用氯吡格雷+奥美拉唑（20mg/d）（n =69）共治疗8周后，未愈合的胃溃疡发生率。结果发现，氯吡格雷组和阿司匹林组分别有45%（n =31）和42%（n =25）的患者有轻度的胃肠出血，没有发现黏附血块或血管可见的溃疡。提示对于阿司匹林导致轻、中度胃溃疡的患者，在合用奥美拉唑的基础上，继续服用小剂量阿司匹林或换用氯吡格雷疗效相似，而且是安全的。
作用机制：
奥美拉唑可降低阿司匹林诱发胃溃疡的风险，机制不详。
证据级别：
2R
参考文献
1. Iñarrea P，Esteva F，Cornudella R，et al.Omeprazole does not interfere with the antiplatelet effect of low-dose aspirin in man.Scand J Gastroenterol，2000，35（3）：242-246.
2. Ng FH，Wong BC，Wong SY，et al.Clopidogrel plus omeprazole compared with aspirin plus omeprazole for aspirininduced symptomatic peptic ulcers/erosions with low to moderate bleeding/re-bleeding risk--a single-blind，randomized controlled study.Aliment Pharmacol Ther，2004，19（3）：359-365.
奥美拉唑+阿扎那韦／利托那韦（omeprazole+atazanavir/ritonavir）
口服+口服
临床建议：
奥美拉唑（≤20mg qd）可以和阿扎那韦/利托那韦400mg/100mg合用，但是阿扎那韦不宜与奥美拉唑40mg/d合用（P）；Lexicomp列入D级，认为PPI能剂量依赖性地降低阿扎那韦的血药浓度。
临床证据：
Klein等［1］通过71例HIV阴性受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了奥美拉唑对阿扎那韦/利托那韦药动学的影响。受试者在第1～15天随机服用阿扎那韦/利托那韦300mg/100mg qd，然后在第11～15天的早餐前1小时合用奥美拉唑（40mg qd）。测定第10天、第11天和第15天阿扎那韦和利托那韦的药动学参数。结果发现，奥美拉唑使阿扎那韦的Cmax降低48%，AUCtau减少62%。提示临床应该谨慎合用阿扎那韦和奥美拉唑，并及时调整前者的剂量。阿扎那韦的溶解度与pH相关，之前的研究报道，合用40mg/d的奥美拉唑能使阿扎那韦的AUC降低75%，因此两药合用被避免。Zhu等［2］通过56例健康受试者参与的一个临床研究，考察了小剂量的奥美拉唑20mg qd对阿扎那韦/利托那韦（300mg/100mg或400mg/100mg qd）药动学的影响。结果发现，与阿扎那韦400mg单用相比，合用奥美拉唑使阿扎那韦/利托那韦的AUC增加，Cmin升高；与阿扎那韦/利托那韦300mg/100mg单用相比，合用奥美拉唑使阿扎那韦的AUC减少42%，Cmin降低46%。增加阿扎那韦/利托那韦的剂量至400mg/100mg qd可以减弱奥美拉唑的不良影响，使阿扎那韦的Cmin降低30%，使所有受试者的Cmin都超过针对野生型HIV的EC90值的10倍。无论是提前1小时还是间隔12小时服用奥美拉唑，奥美拉唑对阿扎那韦/利托那韦400mg/100mg qd的影响是相似的。两类药物合用耐受性好，结果提示奥美拉唑20mg qd比40mg/d用法对阿扎那韦/利托那韦400mg/100mg的影响显著减弱。临床如果必须合用，可以选择20mg qd的小剂量。
作用机制：
不详。
证据级别：
2R
参考文献
1. Klein CE，Chiu YL，Cai Y，et al.Effects of acid-reducing agents on the pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir and ritonavir-boosted atazanavir.J Clin Pharmacol，2008，48（5）：553-562.
2. Zhu L，Persson A，Mahnke L，et al.Effect of low-dose omeprazole（20mg daily）on the pharmacokinetics of multipledose atazanavir with ritonavir in healthy subjects.J Clin Pharmacol，2011，51（3）：368-377.