苯巴比妥+拉莫三嗪（phenobarbital+lamotrigine）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；根据说明书调整拉莫三嗪的剂量：第1～2周50mg qd，第3～4周50mg bid，之后维持剂量200～400mg（分两次服用）；Lexicomp列入D级，认为苯巴比妥能降低拉莫三嗪的血药浓度。

临床证据：

Siniscalchi等［1］报道了1例癫痫患者合用苯巴比妥和拉莫三嗪治疗后出现了白细胞和血小板减少症。患者为45岁的女性，有10年的复杂部分发作癫痫，接受苯巴比妥100mg/d治疗，在最近6个月内发作8次。实验室检查提示血小板（250×109/L）和白细胞（8.2×109/L）正常，经临床评估后决定给予拉莫三嗪治疗，滴定后的剂量为100mg bid。2个月后没有出现癫痫发作，但是血常规发现血小板（36×109/L）和白细胞（2.0×109/L）都降低。随后停用苯巴比妥，但是患者出现了2次癫痫发作。随后合用了左乙拉西坦并滴定剂量至1.5g/d，20天后患者的血小板（260×109/L）和白细胞（7.9×109/L）都趋于正常。几天后，左乙拉西坦被停用并再次给予苯巴比妥2周后，患者的血象再次恶化，血小板（80×109/L）和白细胞（3.2×109/L）都降低。临床不得不停用苯巴比妥而加用左乙拉西坦（滴定后剂量为1.5g/d，拉莫三嗪的剂量为200mg/d），25天后患者的血象恢复正常，且再无癫痫发作。作者推测合用苯巴比妥和拉莫三嗪后可能导致骨髓抑制而出现血液学的异常，临床应该避免或谨慎合用并密切监测血象。

作用机制：

不详。

证据级别：

C

参考文献

1. Siniscalchi A，Gallelli L，Calabrò G，et al.Phenobarbital/Lamotrigine coadministration-induced blood dyscrasia in a patient with epilepsy.Ann Pharmacother，2010，44（12）：2031-2034.

苯巴比妥+瑞马西胺（phenobarbital+remacemide）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Hooper等［1］设计了一个12例健康男性受试者参与的随机对照试验，研究盐酸瑞马西胺与苯巴比妥之间的药动学相互作用。结果发现，合用苯巴比妥使瑞马西胺及其代谢物的清除加快；瑞马西胺没有诱导自身代谢的作用，但对苯巴比妥的清除有中度的抑制作用。提示临床应该谨慎合用，及时调整瑞马西胺的剂量。

作用机制：

苯巴比妥通过酶诱导作用而加快瑞马西胺的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Hooper WD，Eadie MJ，Blakey GE，et al.Evaluation of a pharmacokinetic interaction between remacemide hydrochloride and phenobarbitone in healthy males.Br J Clin Pharmacol，2001，51（3）：249-255.

苯巴比妥+瑞替加滨（phenobarbital+retigabine）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用，注意中枢抑制作用（C）；Lexicomp列入C级，认为合用增强了对中枢神经系统的抑制作用。

临床证据：

Ferron等［1］设计了一个随机自身对照试验，15例男性健康受试者第1天服用瑞替加滨200mg，第4～32天口服苯巴比妥90mg，第26～36天给予瑞替加滨200mg tid。测定第1和第32天的瑞替加滨的药动学参数和苯巴比妥第25和第31天的药动学参数。结果发现，瑞替加滨单用和瑞替加滨与达稳态的苯巴比妥合用时，其AUC和t 1/2分别为3936ng·h/ml和4433ng·h/ml、6.7小时和8.5小时；苯巴比妥单用和合用时的AUC分别为298ng·h/ml和311mg·h/ml。药物合用耐受性好，头痛是较常见的不良反应。提示两者之间不存在药动学方面的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Ferron GM，Patat A，Parks V，et al.Lack of pharmacokinetic interaction between retigabine and phenobarbitone at steadystate in healthy subjects.Br J Clin Pharmacol，2003，56（1）：39-45.

苯巴比妥+托吡酯（phenobarbital+topiramate）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，及时调整托吡酯的剂量（P）；Lexicomp列入C级，认为合用增强了对中枢神经系统的抑制作用。

临床证据：

Contin M等［1］通过一个116例患者参与的队列研究，考察抗癫痫药对达稳态后的托吡酯药动学过程的影响。A组共73人，服用托吡酯+卡马西平或苯巴比妥或苯妥英钠；B组43人服用托吡酯+丙戊酸钠或拉莫三嗪。结果发现，与B组相比，A组标准化后的托吡酯清除率增加1.5倍，而托吡酯的血药浓度与药物剂量呈线性相关，与合用药物是否是P-450酶诱导剂无关。其中39例患者报告有托吡酯相关的不良反应，但是不良反应的发生与托吡酯的血药浓度无关。提示临床应该谨慎合用苯巴比妥和托吡酯，及时调整托吡酯的剂量。

作用机制：

苯巴比妥通过P-450酶诱导作用使托吡酯的血药浓度降低2倍左右。

证据级别：

R

参考文献

1. Contin M，Riva R，Albani F，et al.Topiramate therapeutic monitoring in patients with epilepsy：effect of concomitant antiepileptic drugs.Ther Drug Monit，2002，24（3）：332-337.

苯巴比妥+伊立替康（phenobarbital+irinotecan）

口服+注射

临床建议：

临床应该避免合用（A）；Lexicomp列入X级，认为CYP3A4诱导剂能显著降低伊立替康的活性代谢物SN-38的血药浓度，在应用伊立替康前至少2周停用苯巴比妥等CYP3A4诱导剂。

临床证据：

Innocenti等［1］在伊立替康的Ⅰ期临床研究中发现，苯巴比妥使伊立替康的清除率增加27%，使其代谢物SN-38的AUC减少75%。虽然从药动学角度相互作用程度缺乏临床意义，但是能显著降低其抗肿瘤活性，临床应该避免合用。

作用机制：

苯巴比妥通过酶诱导作用而加快了伊立替康的清除。

证据级别：

R

参考文献

1. Innocenti F，Undevia SD，Ramírez J，et al.A phaseⅠ trial of pharmacologic modulation of irinotecan with cyclosporine and phenobarbital.Clin Pharmacol Ther，2004，76（5）：490-502.

苯环喹溴铵+罗红霉素（bencycloquidium bromide+roxithromycin）

外用+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Agbokponto等［1］通过12例中国健康男性受试者参与的一个两周期单顺序交叉对照试验，考察了苯环喹溴铵和罗红霉素合用的药物相互作用。受试者被随机分配到两组，第一组在第1天接受苯环喹溴铵鼻喷剂180μg，接着在第4～10天每天4次接受相同剂量的苯环喹溴铵鼻喷剂，然后在第11天时联用单剂量的罗红霉素（150mg）和苯环喹溴铵鼻喷剂（180μg）。与之平行的第二组受试者在第1天接受单剂量罗红霉素（150mg），在第4天接受了300mg的罗红霉素，在第11天时联用单剂量的罗红霉素（300mg）与苯环喹溴铵鼻喷剂（180μg）。两组经过7天的洗脱期后，再交换方案试验。测定特定时间点药物的血药浓度。结果发现，单用苯环喹溴铵鼻喷剂和联用罗红霉素时苯环喹溴铵鼻喷剂AUC0→36h几何均数比值为0.98（0.90～1.07），单用罗红霉素和合用苯环喹溴铵鼻喷剂时罗红霉素的AUC0→72h的几何均数比值为0.98（0.87～1.11）。都在预先设定的生物等效性区间内（0.80～1.25）。药物合用没有严重的不良事件报告，耐受性好。提示苯环喹溴铵和罗红霉素合用不存在药动学的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Agbokponto JE，Luo Z，Liu R，et al.Study of pharmacokinetic interaction of paroxetine and roxithromycin on bencycloquidium bromide in healthy subjects.Eur J Pharm Sci，2015，69：37-43.

苯环喹溴铵+帕罗西汀（bencycloquidium bromide+paroxetine）

外用+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Agbokponto等［1］通过21例中国健康男性受试者参与的一个两周期单顺序交叉对照试验，考察了苯环喹溴铵和帕罗西汀合用的药物相互作用。受试者在第1天接受苯环喹溴铵鼻喷剂单剂量（180μg）治疗。经过7天的洗脱期后，受试者在第8～17天内接受帕罗西汀（20mg）治疗，在第18天时合用帕罗西汀和苯环喹溴铵鼻喷剂。测定特定时间点药物的血药浓度。结果发现，单用苯环喹溴铵鼻喷剂和联用帕罗西汀时苯环喹溴铵鼻喷剂的Cmax的几何平均值为187.0pg/ml和181.2pg/ml；AUC0→36h均数分别为474.3pg·h/ml和631.3pg·h/ml。AUC0→36h的几何均数比值为1.33（90%可信区间1.13～1.46），超出预先设定的生物等效性区间（0.80～1.25）。药物合用没有严重的不良事件报告，耐受性好。提示苯环喹溴铵与帕罗西汀合用导致苯环喹溴铵AUC轻微增加，但药动学的相互作用不具有临床意义。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Agbokponto JE，Luo Z，Liu R，et al.Study of pharmacokinetic interaction of paroxetine and roxithromycin on bencycloquidium bromide in healthy subjects.Eur J Pharm Sci，2015，69：37-43.

苯妥英+阿苯达唑（phenytoin+albendazole）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；肠虫清的说明书认为“不宜并用”；Lexicomp列入到C级，认为苯妥英能降低阿苯达唑的活性代谢物的血药浓度。

临床证据：

Lanchote等［1］设计一个临床对照试验，考察了常见抗癫痫药苯妥英对阿苯达唑对映体的药动学的影响。32例诊断为脑实质囊虫病的患者应用阿苯达唑7.5mg/kg bid共8天。根据同时服用的抗癫痫药情况将这些患者分为4组，其中苯妥英［3～4mg（/kg∙d）］组9人、对照组9人。在第8天测定阿苯达唑对映体、（+）和（-）-阿苯达唑亚砜（ASOX）和阿苯达唑砜（ASON）的药动学参数。结果发现，苯妥英对阿苯达唑的不同对映体具有相似的轻微影响，但是能显著降低活性代谢物ASOX的血药浓度。提示临床应谨慎合用并及时调整阿苯达唑的剂量。

作用机制：

苯妥英能显著降低阿苯达唑的活性代谢物ASOX的血药浓度。

证据级别：

R

参考文献

1. Lanchote VL，Garcia FS，Dreossi SA，et al.Pharmacokinetic interaction between albendazole sulfoxide enantiomers and antiepileptic drugs in patients with neurocysticercosis.Ther Drug Monit，2002，24（3）：338-345.

苯妥英+奥卡西平（phenytoin+oxcarbazepine）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入D级，认为苯妥英降低奥卡西平的10-单羟基活性代谢物血药浓度。

临床证据：

McKee等［1］通过12例癫痫患者参与的一个随机安慰剂对照研究，考察了奥卡西平和苯妥英之间的相互作用。受试者之前都接受苯妥英（250～500mg/d，平均377mg/d）单药治疗，然后在基线水平时合用单剂量奥卡西平600mg，测定卡马西平的血药浓度。经过7天洗脱期（单用苯妥英）后，再随机接受安慰剂或奥卡西平300mg tid共3周后。另有7例患者（未服用苯妥英）作为对照组，单用相同方案和相同剂量的奥卡西平单独治疗。结果发现，未使用苯妥英的对照组和合用苯妥英的受试者奥卡西平的活性代谢物羟基奥卡西平的AUC分别为102mg·h/L和89mg·h/L（单剂量600mg），76mg·h/L和111mg·h/L（300mg tid）；t1/2分别为11.3小时和13.4小时（单剂量600mg），10.6小时和13小时（300mg tid）。认为不存在药动学的相互作用，可以在苯妥英治疗基础上加用标准剂量的奥卡西平。但是Soskin等［2］报道了1例患者因为合用奥卡西平而导致苯妥英中毒的病例。作者认为奥卡西平能抑制CYP2C19而减慢苯妥英的代谢，导致苯妥英中毒。综合上述结果，临床可以合用，但对于CYP2C19快代谢型患者应该监测苯妥英的血药浓度。

作用机制：

不详。

证据级别：

R-C

参考文献

1. McKee PJ，Blacklaw J，Forrest G，et al.A double-blind，placebo-controlled interaction study between oxcarbazepine and carbamazepine，sodium valproate and phenytoin in epileptic patients.Br J Clin Pharmacol，1994，37（1）：27-32.

2. Soskin DP，Kane AJ，Stern TA.Phenytoin toxicity secondary to an oxcarbazepine-phenytoin 2C19 interaction.Psychosomatics，2010，51（6）：532-535.