- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 184字
- 2020-08-28 21:53:13
苯妥英+米氮平（phenytoin+mirtazapine）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为苯妥英强烈诱导CYP3A4而加快米氮平的代谢，降低血药浓度。
临床证据：
Spaans等［1］通过17例健康受试者参与的一个随机开放平行对照多剂量研究，考察了米氮平对苯妥英达稳态后药动学的影响。结果发现，米氮平对苯妥英的稳态药动学没有影响；而苯妥英使米氮平的AUC0→24h从（576±104）ng·h/ml降至（305±81.6）ng·h/ml，Cmax从（69.7±17.5）ng/ml降至（46.9±10.9）ng/ml。提示临床应该谨慎合用，注意监测米氮平的血药浓度，及时调整剂量。
作用机制：
苯妥英通过诱导CYP3A3而加快米氮平的代谢。
证据级别：
R
参考文献
1. Spaans E，van den Heuvel MW，Schnabel PG，et al.Concomitant use of mirtazapine and phenytoin：a drug-drug interaction study in healthy male subjects.Eur J Clin Pharmacol，2002，58（6）：423-429.
苯妥英+奈韦拉平（phenytoin+nevirapine）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用，本研究目的是阻断母婴传播后，加快奈韦拉平的代谢，减少HIV耐药。临床其他目的的合用反而会降低奈韦拉平的抗病毒疗效（P）；Lexicomp列入D级，认为苯妥英强烈诱导CYP3A4而加快奈韦拉平的代谢，降低血药浓度。
临床证据：
Fillekes等［1］通过一个随机对照研究，考察了酶诱导剂苯妥英多剂量给药能否缩短单剂量奈韦拉平的消除半衰期，考察合用对HIV感染孕妇发生奈韦拉平耐药的改善作用。来自赞比亚和坦桑尼亚的HIV感染孕妇，未经抗病毒治疗，年龄≥18岁，CD4计数＞350×106/L，按照1︰1随机分配到两组：对照组（n=35）产前给予齐多夫定，分娩时给予单剂量的奈韦拉平/齐多夫定/拉米夫定，产后7天给予齐多夫定/拉米夫定；干预组（n=37）在对照组的基础上，在产后7天增加苯妥英184mg qd。主要终点为药代动力学和奈韦拉平耐药。结果发现，对照组和干预组孕妇在分娩时奈韦拉平血药浓度的几何平均值（95%CI）分别为1.02（0.58～1.78）mg/L和1.14（0.70～1.86）mg/L；分娩1周后，对照组和干预组受试者血液中测不到奈韦拉平（＜0.05mg/L）的人数分别为0/23（0）和15/22（68%）；再过1周之后，测不到奈韦拉平（＜0.05mg/L）的人数分别为10/21（48%）和18/19（95%）。对照组和干预组奈韦拉平t1/2的几何平均值（95%CI）分别为63.2（52.8～75.7）小时和25.5（21.6～30.1）小时（P ＜ 0.001）。新发对奈韦拉平突变耐药的患者在干预组0/20（0%），而对照组为1/21（5%）。两组不良事件报告无差异。结果表明，在用奈韦拉平阻断HIV母婴传播时，加服7天酶诱导剂苯妥英显著缩短奈韦拉平t1/2，从而缩短奈韦拉平血药浓度亚治疗水平时间，减少耐药的发生。提示如果没有其他抗病毒药物，临床可以将单剂量奈韦拉平与多剂量苯妥英联合应用，阻断HIV的母婴传播，减轻HIV病毒对奈韦拉平的耐药。
作用机制：
苯妥英诱导P-450酶加快奈韦拉平的消除，避免长期处于亚治疗浓度而诱发HIV耐药。
证据级别：
R
参考文献
1. Fillekes Q，Muro EP，Chunda C，et al.Effect of 7 days of phenytoin on the pharmacokinetics of and the development of resistance to single-dose nevirapine for perinatal HIV prevention：a randomized pilot trial.J Antimicrob Chemother，2013，68（11）：2609-2615.
苯妥英+帕罗西汀（phenytoin+paroxetine）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为苯妥英的中枢抑制作用可能增加帕罗西汀的副作用（精神运动方面）。
临床证据：
Andersen等［1］通过20例门诊患者参与的一个单盲安慰剂交叉对照试验，考察了帕罗西汀对苯妥英药动学的影响。结果发现，与安慰剂相比，合用帕罗西汀16天后对苯妥英的血药浓度没有影响，帕罗西汀30mg/d的稳态血药浓度也保持在8～147ng/ml，不受苯妥英的影响。
作用机制：
无药动学相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Andersen BB，Mikkelsen M，Vesterager A，et al.No influence of the antidepressant paroxetine on carbamazepine，valproate and phenytoin.Epilepsy Res，1991，10（2-3）：201-204.
苯妥英+齐留通（phenytoin+zileuton）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Samara等［1］设计了一个20例健康男性参与的随机双盲对照研究，考察了齐留通多剂量给药（600mg qid共8天）后对单剂量苯妥英300mg药动学的影响。结果发现，齐留通对苯妥英的药动学参数没有明显的影响。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Samara E，Cavanaugh JH，Mukherjee D，et al.Lack of pharmacokinetic interaction between zileuton and phenytoin in humans.Clin Pharmacokinet，1995，29（Suppl 2）：84-91.
苯妥英+噻加宾（phenytoin+tiagabine）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp列入D级，认为CYP3A4强诱导剂能降低噻加宾的血药浓度。
临床证据：
Gustavson等［1］通过12例成年癫痫患者参与的一个随机开放对照研究，考察了噻加宾对稳态后卡马西平和苯妥英的药动学和安全性的影响。受试者都服用固定剂量的卡马西平或苯妥英，测定试验d1各自药动学参数，在d2～d18逐渐加入噻加宾的治疗，从8mg/d增至最大耐受量48mg/d，而卡马西平或苯妥英的剂量保持不变，测定d18卡马西平或苯妥英的药动学参数。结果发现，与单用苯妥英相比，合用噻加宾对苯妥英的药动学没有影响。合用后没有出现新的不良事件。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Gustavson LE，Cato A 3rd，Boellner SW，et al.Lack of pharmacokinetic drug interactions between tiagabine and carbamazepine or phenytoin.Am J Ther，1998，5（1）：9-16.
苯妥英+噻氯匹定（phenytoin+ticlopidine）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入C级，认为噻氯吡啶能升高苯妥英的血药浓度。
临床证据：
Klaassen等［1］报道了1例疑似噻氯匹定导致苯妥英中毒的病例。患者为72岁的男性（白色人种），在合用噻氯匹定和苯妥英6周后出现好斗、拒食，拒绝离开自己的房间，最后摔倒，当时全血苯妥英浓度为43.6mg/L。停用噻氯匹定和减小苯妥英的剂量后症状消失。Privitera等［2］报道了1例疑似苯妥英和噻氯匹定相互作用导致苯妥英中毒和永久性记忆丧失的病例。患者为63岁的男性，规律服用苯妥英治疗癫痫，后因行PCI术后接受噻氯匹定抗血小板聚集治疗。合用3周后患者出现急性苯妥英中毒症状，血浆最高浓度达到162.4μmol/L。随后停用噻氯匹定并减小苯妥英的剂量，血药浓度降至36μmol/L，患者随后出现复杂性部分性癫痫持续状态。提示临床应谨慎合用噻氯匹定和苯妥英，并密切监测后者的血药浓度。
作用机制：
噻氯匹定可升高苯妥英的浓度导致其中毒，机制不详。
证据级别：
2C
参考文献
1. Klaassen SL.Ticlopidine-induced phenytoin toxicity.Ann Pharmacother，1998，32（12）：1295-1298.
2. Privitera M，Welty TE.Acute phenytoin toxicity followed by seizure breakthrough from a ticlopidine-phenytoin interaction.Arch Neurol，1996，53（11）：1191-1192.
苯妥英+食物（phenytoin+food）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎，不宜在高脂食物后服药（P）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Wilder等［1］通过24例健康受试者参与的一个单剂量双交叉对照研究证实，高脂食物使苯妥英的吸收降低13%，相应的血浆浓度降低37%，导致46%的患者治疗浓度不达标。提示食物对苯妥英的吸收影响很大，临床应该避免苯妥英和高脂食物合用。
作用机制：
高脂食物使苯妥英的吸收率降低。
证据级别：
R
参考文献
1. Wilder BJ，Leppik I，Hietpas TJ，et al.Effect of food on absorption of Dilantin Kapseals and Mylan extended phenytoin sodium capsules.Neurology，2001，57（4）：582-589.
苯妥英+他莫昔芬（phenytoin+tamoxifen）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为CYP2C9和CYP3A4诱导剂苯妥英能加快CYP2C9和CYP3A4底物药物他莫昔芬的代谢，导致疗效降低。
临床证据：
Boruban等［1］通过13例服用他莫昔芬的乳腺癌患者参与的随机对照研究证实，他莫昔芬能够通过抑制CYP2C9的活性而减慢苯妥英的体内药动学过程，临床应谨慎合用并及时调整剂量。他莫昔芬是一个前药，在体内需要经过CYP2D6代谢为活性成分4-羟-N-去甲基他莫昔芬（endoxifen）发挥作用。Gryn等［2］报道了1例苯妥英和他莫昔芬相互作用导致4-羟-N-去甲基他莫昔芬浓度显著降低。患者是49岁女性，CYP2D6快代谢型（*1/*41），长期服用苯妥英治疗癫痫。患者在开始服用他莫昔芬2个月后，测定4-羟-N-去甲基他莫昔芬血药浓度为4.72nmol/L，这是该诊所195例CYP2D6快代谢型患者中血药浓度最低的，其他人平均（33.0±14.9）nmol/L。推测是因为苯妥英诱导CYP2D6加快了他莫昔芬及其代谢物4-羟-N-去甲基他莫昔芬代谢，导致他莫昔芬活性降低。提示临床应该谨慎长期合用他莫昔芬和苯妥英，除非在密切监测4-羟-N-去甲基他莫昔芬血药浓度的基础上及时调整他莫昔芬剂量。
作用机制：
他莫昔芬通过抑制CYP2C9活性而减慢苯妥英的体内消除过程，苯妥英诱导CYP2D6而加快他莫昔芬及其代谢物4-羟-N-去甲基他莫昔芬的代谢消除。
证据级别：
R+C
参考文献
1. Boruban MC，Yasar U，Babaoglu MO，et al.Tamoxifen inhibits cytochrome P450 2C9 activity in breast cancer patients.J Chemother，2006，18（4）：421-424.
2. Gryn SE，Teft WA，Kim RB.Profound reduction in the tamoxifen active metabolite endoxifen in a patient on phenytoin for epilepsy compared with a CYP2D6 genotype matched cohort.Pharmacogenet Genomics，2014，24（7）：367-369.
苯妥英+西咪替丁（phenytoin+cimetidine）
注射+口服
临床建议：
临床可以合用小剂量西咪替丁和苯妥英，谨慎合用大剂量（＞2400mg/d）西咪替丁和苯妥英（P）；Lexicomp列入D级，认为西咪替丁能升高苯妥英的血药浓度，增加其毒副作用。
临床证据：
Bartle等［1］通过8例健康受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了西咪替丁（400mg/d、1200mg/d和2400mg/d）服用3天后对静脉给予苯妥英250mg药动学的影响。结果发现，西咪替丁能降低苯妥英的清除，而且400mg/d与1200mg/d的西咪替丁影响程度没有差异，但是与2400mg/d有较大差异。西咪替丁的稳态血药浓度与苯妥英清除率的下降没有相关性，考虑到西咪替丁的一般临床给药剂量，两者之间不存在有临床意义的相互作用。Rafi等［2］研究发现，与苯妥英单用相比，9例患者口服西咪替丁200mg bid对达稳态后苯妥英的平均血药浓度没有显著的影响，单用时为（12.3±3.2）mg/L，合用时为（12.8±4.0）mg/L。试验中没有出现明显的不良反应和癫痫发作的改变。因此，小剂量西咪替丁和苯妥英合用不存在有临床意义的相互作用。
作用机制：
西咪替丁轻微降低苯妥英的清除。
证据级别：
2R
参考文献
1. Bartle WR，Walker SE，Shapero T.Dose-dependent effect of cimetidine on phenytoin kinetics.Clin Pharmacol Ther，1983，33（5）：649-655.
2. Ra fi JA，Frazier LM，Driscoll-Bannister SM，et al.Effect of over-the-counter concentrations in patients with seizures.Ann Pharmacother，1999，33（7-8）：769-774.