苯妥英+叶酸（phenytoin+folic acid）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用，在合用或停药叶酸时注意监测苯妥英的血药浓度（C）；Lexicomp列入C级，认为叶酸能降低苯妥英的血药浓度。

临床证据：

文献报道，大约50%的患者采用苯妥英控制癫痫时会出现血清叶酸水平下降，导致叶酸缺乏的危险。但是有观点认为，补充叶酸可影响苯妥英的药动学过程。Berg等［1］通过6例生育期妇女参与的随机交叉对照试验证实，苯妥英钠300mg使血清叶酸水平降低（38.0±18.6）%，而血清苯妥英处于治疗范围低限，为（43.92±14.52）μmol/L。每天合用叶酸1mg使血清叶酸浓度升高（26.0±33.4）%，但血清苯妥英的水平变化不大，维持在（39.04±14.16）μmol/L。提示苯妥英确实可以降低血清叶酸水平，而补充叶酸不影响苯妥英的药动学过程。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Berg MJ，Stumbo PJ，Chenard CA，et al.Folic acid improves phenytoin pharmacokinetics.J Am Diet Assoc，1995，95（3）：352-356.

苯妥英+伊曲康唑（phenytoin+itraconazole）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免合用（A）；Lexicomp列入X级，认为CYP3A4诱导剂苯妥英能显著降低伊曲康唑的血药浓度，在停用CYP3A4强诱导剂2周内不宜合用伊曲康唑。

临床证据：

Ducharme等［1］设计了一个随机对照试验，考察了苯妥英对伊曲康唑及其代谢物药动学的影响。结果发现，口服苯妥英300mg/d，15天后使伊曲康唑的AUC减少90%，从3203ng·h/ml减至224ng·h/ml，使t 1/2由22.3小时缩短至3.8小时；使羟基伊曲康唑的AUC由6224ng·h/ml减至315ng·h/ml，t 1/2也由11.3小时缩短至2.9小时。而口服伊曲康唑200mg/d，15天后仅仅使苯妥英的AUC轻微增大，无统计学差异。提示合用苯妥英可能导致伊曲康唑的抗真菌治疗失败，因此临床应避免合用。

作用机制：

推测苯妥英通过诱导CYP3A4而加快伊曲康唑的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Ducharme MP，Slaughter RL，Warbasse LH，et al.Itraconazole and hydroxyitraconazole serum concentrations are reduced more than ten fold by phenytoin.Clin Pharmacol Ther，1995，58（6）：617-624.

苯妥英+左乙拉西坦（phenytoin+levetiracetam）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为合用增加了中枢神经系统的抑制作用。

临床证据：

Gidal等［1］研究发现，左乙拉西坦与苯妥英不存在药动学方面的相互作用，合用时不需要调整剂量。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Gidal BE，Baltès E，Otoul C，et al.Effect of levetiracetam on the pharmacokinetics of adjunctive antiepileptic drugs：a pooled analysis of data from randomized clinical trials.Epilepsy Res，2005，64（1-2）：1-11.

苯妥英+唑尼沙胺（phenytoin+zonisamide）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为苯妥英能降低唑尼沙胺的血药浓度。

临床证据：

Levy等［1］通过19例癫痫患者参与的三中心开放对照研究证实，唑尼沙胺达稳态后对苯妥英的药动学过程没有显著性影响，但是苯妥英能诱导唑尼沙胺的代谢。药效学结果提示这种相互作用不具有临床意义。

作用机制：

苯妥英能轻微诱导唑尼沙胺的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Levy RH，Ragueneau-Majlessi I，Garnett WR，et al.Lack of a clinically signif i cant effect of zonisamide on phenytoin steady-state pharmacokinetics in patients with epilepsy.J Clin Pharmacol，2004，44（11）：1230-1234.

苯溴马隆+吡嗪酰胺（benzbromarone+pyrazinamide）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为吡嗪酰胺能降低苯溴马隆的疗效。

临床证据：

Yamamoto等［1］报道了2例糖尿病伴低尿酸血症患者和1例健康男性，服用苯溴马隆200mg都能增加尿酸清除率分数，吡嗪酰胺3.0g降低尿酸清除率分数，但是合用吡嗪酰胺后并没有抑制苯溴马隆的促尿酸排泄作用。提示两者之间不存在有临床意义的相互作用，临床可以合用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

C

参考文献

1. Yamamoto T，Moriwaki Y，Takahashi S，et al.Two cases in whom pyrazinamide does not inhibit the uricosuric action of benzbromarone.Nephron，1992，61（4）：432-434.

苯溴马隆+华法林（benzbromarone+warfarin）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，开始合用或停用时要监测华法林的INR（P）；Lexicomp列入C级，认为苯溴马隆可能升高华法林的血药浓度。

临床证据：

对长期服用苯溴马隆和华法林的患者，Shimodaira等［1］通过停用苯溴马隆1周，然后再恢复用药，测定期间华法林抗凝活性的变化。结果发现，与合用时相比，停用苯溴马隆使患者的凝血实验值和凝血因子Ⅱ的活性显著升高，而维生素K缺乏或拮抗诱导蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）浓度显著下降；重新加用苯溴马隆后，这些指标又恢复正常。非维生素K依赖的凝血因子Ⅲ的活性没有受苯溴马隆的影响。停用苯溴马隆使患者的全血华法林浓度也显著降低，但是游离华法林浓度没有变化。提示合用苯溴马隆能增强华法林的抗凝作用，因此临床初次合用时要注意可能引起出血危险增加。

作用机制：

不详。

证据级别：

C

参考文献

1. Shimodaira H，Takahashi K，Kano K，et al.Enhancement of anticoagulant action by warfarin-benzbromarone interaction.J Clin Pharmacol，1996，36（2）：168-174.

苯乙肼+奶酪（phenelzine+cheese）

口服+口服

临床建议：

服用苯乙肼的患者要避免食用奶酪（A）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

苯乙肼是不可逆的单胺氧化酶抑制剂（MAOI），如果合用富含酪氨酸的食品如奶酪会导致血压升高等反应。Ngo等［1］报道了1例34岁的女性患者服用苯乙肼治疗抑郁，当食用奶酪1小时后出现严重的胸疼，体检发现患者出现高血压，心电图（ECG）提示前外侧中央动脉缺血性改变。静脉给予吗啡和硝普钠后胸疼和高血压得到缓解。起始血清肌钙蛋白Ⅰ正常，但是血压升高后6小时血清肌钙蛋白Ⅰ水平持续升高并达到4.89µg/L的峰值（正常水平＜0.05µg/L），提示存在非ST段抬高型心肌梗死。患者在急诊入院后4小时服用另一个剂量的苯乙肼4小时后出现了低血压，给予2L生理盐水后血压恢复正常，ECG等相关检查提示没有再出现心肌缺血，3天后出院。作者认为，这是第1例患者服用苯乙肼这种MAOI和奶酪后出现心肌梗死的病例，提示临床对服用苯乙肼等MAOI的患者要提醒避免食用奶酪。

作用机制：

苯乙肼是不可逆的单胺氧化酶抑制剂，合用富含酪氨酸的食品如奶酪会导致血压升高等反应。

证据级别：

C

参考文献

1. Ngo AS，Ho RY，Olson KR.Phenelzine-induced myocardial injury：a case report.J Med Toxicol，2010，6（4）：431-434.

比拉斯汀+酒精（bilastine+alcohol）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为合用增强了中枢神经系统的抑制作用。

临床证据：

García-Gea等［1］通过24例健康年轻受试者参与的一个随机双盲交叉阳性对照试验，考察了比拉斯汀、羟嗪和西替利嗪对酒精中枢抑制作用的影响。受试者随机接受下列6种治疗方案：①安慰剂；②酒精0.82g/kg；③酒精+比拉斯汀20mg；④酒精+比拉斯汀80mg；⑤西替利嗪10mg+酒精；⑥羟嗪25mg+酒精。测定受试者基线水平和治疗后的精神运动行为（精细运动、指扣、眼球震颤、临界闪烁融合频率、简单运动反应时间等）和自己报告的感觉（醉酒、嗜睡、反应迟钝、易怒、注意力、兴趣等）。结果发现，比拉斯汀80mg与酒精合用显著影响精神运动行为。客观测量数据显示，比拉斯汀20mg与酒精合用时对精神运动行为的影响与酒精单独服用时相似且轻微。结果提示，比拉斯汀治疗剂量20mg和酒精合用不存在临床意义的药效学相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. García-Gea C，Martínez J，Ballester MR，et al.Psychomotor and subjective effects of bilastine，hydroxyzine，and cetirizine，in combination with alcohol：a randomized，double-blind，crossover，and positive-controlled and placebo-controlled Phase I clinical trials.Hum Psychopharmacol，2014，29（2）：120-132.

比索洛尔+咪达普利（bisoprolol+imidapril）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Breithaupt-Grögler等［1］通过16例健康受试者参与的一个双盲安慰剂交叉对照试验，考察了咪达普利对比索洛尔药动学的影响。受试者服用单剂量咪达普利10mg，或比索洛尔5mg，或咪达普利+比索洛尔。结果发现，咪达普利不影响比索洛尔的药动学过程，两者合用耐受性好，没有出现异常的不良事件，提示临床可以合用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Breithaupt-Grögler K，Ungethüm W，Meurer-Witt B，et al.Pharmacokinetic and dynamic interactions of the angiotensinconverting enzyme inhibitor imidapril with hydrochlorothiazide，bisoprolol and nilvadipine.Eur J Clin Pharmacol，2001，57（4）：275-284.