丙磺舒+阿昔洛韦（probenecid+acyclovir）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入B级。

临床证据：

de Bony等［1］通过12例健康男性参与的一个开放四周期交叉随机对照试验，考察了丙磺舒对伐昔洛韦代谢物阿昔洛韦药动学的影响。受试者随机服用单剂量伐昔洛韦1g，或者伐昔洛韦+丙磺舒1g。结果发现，与单用相比，丙磺舒使阿昔洛韦的Cmax升高22%，AUC增加48%。提示两种药物不存在临床意义的相互作用。

作用机制：

推测丙磺舒竞争性地抑制肾脏和肝脏的膜转运体而减慢阿昔洛韦的代谢清除。

证据级别：

R

参考文献

1. de Bony F，Tod M，Bidault R，et al.Multiple interactions of cimetidine and probenecid with valaciclovir and its metabolite acyclovir.Antimicrob Agents Chemother，2002，46（2）：458-463.

丙磺舒+奥司他韦（probenecid+oseltamivir）

口服+口服

临床建议：

临床可以谨慎合用达到药物经济学的获益，调整奥司他韦的日剂量为45mg bid（+丙磺舒500mg qid），或75mg/48h（+丙磺舒500mg qid）（P）；Lexicomp列入D级，认为丙磺舒能够升高奥司他韦活性代谢物的血药浓度，需要降低奥司他韦的剂量。

临床证据：

奥司他韦是一个酯类的前药，体内被肝脏酯酶迅速水解为活性成分Ro 64-0802，几乎完全经肾小球滤过和肾小管主动分泌清除。健康受试者参与的交叉对照试验发现，丙磺舒能完全阻断Ro 64-0802的肾脏排泄，使其AUC增加2.5倍；但是西咪替丁和阿莫西林不影响其肾脏排泄。提示Ro 64-0802在体内经有机阴离子系统转运。体外通过中国仓鼠卵巢细胞稳转的人肾脏有机阴离子转运多肽1（hOAT1）的试验发现，Ro 64-0802是一个弱的hOAT1底物和抑制剂（对氨基马尿酸为底物），但不影响阿莫西林的转运。丙磺舒则显著抑制阿莫西林和Ro 64-0802的转运［1］。

Howton等［2］根据已有的研究提出，合用丙磺舒可以减慢奥司他韦的代谢（50%），从而节省治疗流感而服用奥司他韦的费用。Rayner等［3］设计了1个群体药代试验模型并模拟了合用方案（奥司他韦45mg或30mg bid+丙磺舒500mg/6h）。结果发现，丙磺舒+奥司他韦45mg的组合能达到奥司他韦单用时的药动学参数水平，而合用奥司他韦30mg bid或延长给药时间间隔无法达到奥司他韦单用时的药动学参数值。Holodniy等［4］通过48例健康受试者参与的一个随机开放三种方案的试验，考察了奥司他韦与丙磺舒合用的药动学变化和耐受性情况。受试者随机服用奥司他韦75mg/d（Ⅰ组），或者奥司他韦75mg/48h+丙磺舒500mg qid（Ⅱ组），或者奥司他韦75mg/48h+丙磺舒500mg bid（Ⅲ组），共治疗15天。结果发现，两药合用耐受性好，仅1例出现4级的可逆的血小板减少（Ⅱ组）。Ⅱ与Ⅰ组的AUC比值在0.63～0.89之间，Ⅲ与Ⅰ组的比值在0.57～0.90之间，超过了等效范围（0.80～1.25）。达稳态后Ⅱ和Ⅲ组的奥司他韦代谢物的清除率都低于Ⅰ组，分别为7.4L/h、7.19L/h和9.75L/h；Ⅱ组48小时时的平均血药浓度与第Ⅰ组24小时时的平均血药浓度分别为（42±76）ng/ml和（81±54）ng/ml，显著高于第Ⅲ组48小时时的平均血药浓度（23±26）ng/ml。奥司他韦75mg/48h+丙磺舒500mg qid的谷浓度体外足够抑制神经氨酸酶，提示临床这种合用可能能有效预防流感病毒的侵袭。

但是，Raisch等［5］报道了1例疑似奥司他韦和丙磺舒合用导致严重的血小板减少症的病例。患者为68岁的女性，在一个药动学研究中合用了奥司他韦和丙磺舒后，血小板计数从200×109/L降至15×109/L，虽然没有临床出血症状，但迅速停用两药，1周后患者的血小板计数恢复正常。Naranjo评分为7，提示两者合用可能导致血小板减少，临床应该谨慎监测患者的血象。

作用机制：

丙磺舒能抑制奥司他韦的活性代谢物Ro 64-0802经肾脏有机阴离子系统的排泄。

证据级别：

R+2A-C

参考文献

1. Hill G，Cihlar T，Oo C，et al.The anti-in fl uenza drug oseltamivir exhibits low potential to induce pharmacokinetic drug interactions via renal secretion-correlation of in vivo and in vitro studies.Drug Metab Dispos，2002，30（1）：13-19.

2. Howton JC.Probenecid with Oseltamivir for Human In fl uenza A（H5N1）Virus Infection? N Engl J Med 2006，354，879-880.

3. Rayner CR，Chanu P，Gieschke R，et al.Population pharmacokinetics of oseltamivir when coadministered with probenecid.J Clin Pharmacol，2008，48（8）：935-947.

4. Holodniy M，Penzak SR，Straight TM，et al.Pharmacokinetics and tolerability of oseltamivir combined with probenecid.Antimicrob Agents Chemother，2008，52（9）：3013-3021.

5. Raisch DW，Straight TM，Holodniy M.Thrombocytopenia from combination treatment with oseltamivir and probenecid：case report，MedWatch data summary，and review of the literature.Pharmacotherapy，2009，29（8）：988-992.

丙磺舒+伐昔洛韦（probenecid+valaciclovir）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入B级。

临床证据：

de Bony等［1］通过12例健康男性参与的一个开放四周期交叉随机对照试验，考察了丙磺舒对伐昔洛韦药动学的影响。受试者随机服用单剂量伐昔洛韦1g，或者伐昔洛韦+丙磺舒1g。结果发现，与单用相比，合用丙磺舒使伐昔洛韦的Cmax升高23%，使AUC增加22%，但不影响伐昔洛韦的吸收过程；丙磺舒使伐昔洛韦的代谢物阿昔洛韦的Cmax升高22%，AUC增加48%。提示丙磺舒与伐昔洛韦药动学的相互作用程度和后果不具有临床意义。

作用机制：

推测丙磺舒通过竞争性地抑制肾脏和肝脏的膜转运体而减慢了伐昔洛韦的代谢清除作用。

证据级别：

R

参考文献

1. de Bony F，Tod M，Bidault R，et al.Multiple interactions of cimetidine and probenecid with valaciclovir and its metabolite acyclovir.Antimicrob Agents Chemother，2002，46（2）：458-463.

丙磺舒+非索非那定（probenecid+fexofenadine）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入B级。

临床证据：

非索非那定是P-gp和OATP的底物。Yasui-Furukori等［1］通过12例男性受试者参与的一个随机自身对照研究，考察了丙磺舒（OATP抑制剂）对非索非那定药动学过程的影响。受试者服用单剂量非索非那定120mg，或者在服用丙磺舒2g/d共6天后再服用单剂量非索非那定120mg。结果发现，与单用相比，合用丙磺舒使非索非那定的AUC0→infinity增加1.5倍，丙磺舒使非索非那定的肾脏清除率降低61%。临床应该谨慎合用丙磺舒和非索非那定。

作用机制：

丙磺舒通过降低非索非那定在肾脏经OATP的清除而增加其AUC。

证据级别：

R

参考文献

1. Yasui-Furukori N，Uno T，Sugawara K，et al.Different effects of three transporting inhibitors，verapamil，cimetidine，and probenecid，on fexofenadine pharmacokinetics.Clin Pharmacol Ther，2005，77（1）：17-23.

丙磺舒+环丙沙星（probenecid+ciprofloxacin）

口服+注射

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为丙磺舒能减少环丙沙星的肾脏排泄，在治疗泌尿系感染时，合用能减弱疗效。

临床证据：

Jaehde等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机交叉对照多剂量试验，考察了丙磺舒对环丙沙星药动学的影响。受试者服用安慰剂或丙磺舒达稳态后，接受单剂量环丙沙星200mg iv。结果发现，与对照组相比，丙磺舒使环丙沙星的AUC显著增加，t1/2显著延长，使环丙沙星代谢物M1的AUC和t1/2增加或延长。提示丙磺舒影响了环丙沙星的肾脏消除过程，轻微影响了其药动学过程。这一相互作用无临床意义，临床可以合用。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Jaehde U，Sörgel F，Reiter A，et al.Effect of probenecid on the distribution and elimination of ciprof l oxacin in humans.Clin Pharmacol Ther，1995，58（5）：532-541.

丙磺舒+甲氨蝶呤（probenecid+methotrexate）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免合用丙磺舒和大剂量（抗肿瘤剂量）的甲氨蝶呤，抗风湿剂量的甲氨蝶呤可以谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为丙磺舒能升高甲氨蝶呤的血药浓度，如果可能尽量避免合用。

临床证据：

Basin等［1］报道了1例类风湿关节炎患者服用小剂量的甲氨蝶呤后因加用丙磺舒而导致了危及生命的全血细胞减少症。推测丙磺舒减慢了甲氨蝶呤的代谢消除，增加了其骨髓毒性导致衰竭，提示临床应该避免两者合用。

作用机制：

推测丙磺舒减慢了甲氨蝶呤经肾小管的排泄，增加了其骨髓毒性。

证据级别：

C

参考文献

1. Basin KS，Escalante A，Beardmore TD.Severe pancytopenia in a patient taking low dose methotrexate and probenecid.J Rheumatol，1991，18（4）：609-610.

丙磺舒+齐多夫定（probenecid+zidovudine）

口服+口服

临床建议：

与丙磺舒合用可以减少齐多夫定的给药次数和剂量，但临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入C级，认为合用能减慢齐多夫定的代谢，文献建议初次合用减少齐多夫定剂量50%。

临床证据：

Kornhauser等［1］通过8例HIV患者考察了丙磺舒对齐多夫定药动学的影响。受试者服用单剂量齐多夫定300mg，或齐多夫定300mg/d+丙磺舒500mg q8h，共3天，或齐多夫定300mg/d+丙磺舒500mg q8h+硫酸奎宁260mg q8h，共3天。结果发现，丙磺舒使齐多夫定的AUC增加80%；硫酸奎宁能抑制丙磺舒对齐多夫定的影响，但本身对齐多夫定的药动学没有影响。提示丙磺舒可以与齐多夫定联合应用，以减少给药次数和日剂量达到相同的治疗效果。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Kornhauser DM，Petty BG，Hendrix CW，et al.Probenecid and zidovudine metabolism.Lancet，1989，2（8661）：473-475.

丙磺舒+双氯西林（probenecid+dicloxacillin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入D级，认为丙磺舒显著升高青霉素类的血药浓度，合用时要注意青霉素的毒副作用。

临床证据：

Beringer等［1］通过11例患者和11例匹配的健康对照参与的一个单中心、前瞻性随机开放三交叉对照研究，考察了囊性纤维化患者的P-gp活性上调是否增加了双氯西林的肾脏清除率。所有受试者随机口服单剂量双氯西林500mg，或双氯西林500mg+丙磺舒（OAT抑制剂）1g，或双氯西林500mg+环孢素（P-gp抑制剂）5mg/kg。结果发现，与双氯西林单用相比，合用丙磺舒使两组受试者双氯西林的肾清除率显著降低。通过造影剂比较肾脏清除率，两组受试者之间的肾脏清除率没有明显不同，也没有发现MDR1 mRNA的表达量与双氯西林的肾脏清除率之间有关联。提示囊性纤维化患者双氯西林的代谢没有异常，丙磺舒能显著降低双氯西林的肾脏排泄，临床可以合用。

作用机制：

双氯西林的肾小管分泌依赖有机阴离子转运体（OAT），与P-gp无关；丙磺舒通过抑制OAT而减慢了双氯西林的排泄。

证据级别：

R

参考文献

1. Beringer PM，Kriengkauykiat J，Zhang X，et al.Lack of effect of P-glycoprotein inhibition on renal clearance of dicloxacillin in patients with cystic fi brosis.Pharmacotherapy，2008，28（7）：883-894.

丙磺舒+头孢美唑（probenecid+cefmetazole）

口服+注射

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为丙磺舒能升高头孢菌素的血药浓度，合用大剂量头孢菌素时要监测毒副作用。

临床证据：

Ko等［1］通过16例健康男性参与的随机盲法三交叉对照试验，考察了丙磺舒对头孢美唑药动学的影响。受试者预先口服丙磺舒1g或安慰剂，然后接受头孢美唑2g iv。结果发现，丙磺舒预处理组使头孢美唑1小时后的平均血药浓度显著升高，但是没有影响Cmax；使头孢美唑的AUC由（295±13）μg·h/ml增至（466±27）μg·h/ml，消除半衰期由（1.50±0.14）小时延长至（2.27±0.13）小时，肾脏清除率由（78.7±4.3）ml/min降至（47.4±4.0）ml/min。结果提示，丙磺舒预处理能维持头孢美唑的有效血药浓度（1～2μg/ml），从而延长其有效作用时间，临床可以根据情况选择合用。

作用机制：

丙磺舒竞争性地抑制了头孢美唑的肾脏排泄。

证据级别：

R

参考文献

1. Ko H，Cathcart KS，Griffith DL，et al.Pharmacokinetics of intravenously administered cefmetazole and cefoxitin and effects of probenecid on cefmetazole elimination.Antimicrob Agents Chemother，1989，33（3）：356-361.