- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 351字
- 2020-08-28 21:53:14
丙酸倍氯米松+泼尼松龙（beclomethasone dipropionate+prednisolone）
吸入+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Nishimura等［1］通过21例COPD病情稳定的男性患者［平均FEV1为（0.86±0.28）］参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验证实，泼尼松龙（30mg/d共14天）和丙酸倍氯米松（吸入1600μg/d共3个月余）合用对控制稳定的COPD具有相加的作用。提示临床可以根据情况选择口服激素（全身治疗）和吸入激素结合以获得对COPD更好的控制。
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Nishimura K，Ikeda A，Koyama H，et al.Additive effects of prednisolone and beclomethasone dipropionate in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease.Pulm Pharmacol Ther，2000，13（5）：225-230.
丙戊酸+阿塞那平（valproic acid+asenapine）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
阿塞那平在美国用于治疗精神分裂症和急性躁狂型或混合型发作，也可以单用或作为辅助治疗双向情感障碍Ⅰ，阿塞那平在体内需要广泛的代谢。Gerrits等［1］通过24例健康男性受试者参与的一个开放随机两周期交叉对照试验，考察了阿塞那平和丙戊酸合用的药动学变化。受试者随机服用阿塞那平舌下片5mg，或者在服用丙戊酸达稳态（500mg bid共9天）后服用单剂量阿塞那平5mg。测定阿塞那平用药后72小时的血药浓度。结果发现，与阿塞那平单用相比，合用丙戊酸达稳态后使阿塞那平的N-葡萄糖苷酸代谢物的AUC0→∞减少7.4倍，Cmax降低6.6倍；使N-去甲阿塞那平代谢物的AUC0→∞减少30%，Cmax没有显著变化。合用丙戊酸不影响阿塞那平的AUC0→∞和Cmax。提示小剂量的丙戊酸虽然显著抑制了阿塞那平的葡萄糖苷酸化，但是不影响阿塞那平本身的药动学过程，阿塞那平是发挥药效学的主要成分，提示临床可以根据情况选择合用。
作用机制：
小剂量的丙戊酸可以显著抑制阿塞那平的葡萄糖苷酸化，但不影响主要药效成分阿塞那平的药动学过程。
证据级别：
R
参考文献
1. Gerrits MG，de Greef R，Dogterom P，et al.Valproate reduces the glucuronidation of asenapine without affecting asenapine plasma concentrations.J Clin Pharmacol，2012，52（5）：757-765.
丙戊酸+多立培南（valproic acid+doripenem）
口服+注射
临床建议：
临床应该避免合用（A）；说明书中标明的禁忌包括“正在服用丙戊酸钠的患者”；Lexicomp列入D级，认为合用多立培南能降低丙戊酸血药浓度。
临床证据：
Hellwig等［1］报道了2例患者在合用多立培南后使丙戊酸的血药浓度显著降低。第1例患者为54岁的女性，在几天前停用丙戊酸治疗后出现癫痫发作而急诊就医，迅速给予患者1500mg的丙戊酸负荷剂量，又重新开始之前的丙戊酸治疗方案（750mg/d），迅速达到治疗窗。当患者后来开始多立培南（500mg iv q8h）治疗，丙戊酸的浓度降低了62%。第2例患者为54岁的女性，因交通事故致颅脑创伤而给予丙戊酸（1250mg iv q8h）预防癫痫发作。后患者为治疗肺炎而开始接受多立培南（500mg iv q8h）治疗，丙戊酸的血药浓度降低了69%。提示临床应该避免合用丙戊酸和多立培南。
作用机制：
碳青霉烯类药物可能抑制了丙戊酸（VPA）的吸收（Torii，2001年）、分布、肠肝循环（Kojima，1998年）和代谢（Torii，2002年），促进葡萄糖醛酸结合的丙戊酸（VPAG）经尿排泄（Yokogawa，2001年）；促进VPA在红细胞中的分布（Omoda，2005年），也可能提高尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GA）的水平从而增强VPA的葡萄糖醛酸化（Yamamura，1999和2000年）。Nakamura等（2008年）研究发现，肝脏切除的大鼠不存在碳青霉烯类药物降低VPA的血浆浓度的问题，推测肝脏是这个药物相互作用的关键器官，在猴和大鼠的肝脏切片中也得到证实。体外试验发现，VPAG主要在肝细胞胞质中被水解，而肝微粒体中的水解活性仅是胞质中的1/5，在血清中无水解活性。碳青霉烯类药物可抑制VPAG水解依赖的酶，帕尼培南的抑制作用最强（IC50=3μmol/L），美罗培南也抑制肝微粒体中的水解酶。Suzuki等（2010年）进一步研究发现，乙酰肽水解酶（acylpeptide hydrolase，APEH）是胞质中单一的碳青霉烯敏感的VPAG水解酶，胆碱酯酶、羧基酯酶和β-葡萄糖醛酸酶几乎不参与VPAG的水解，而APEH在VPAG的水解中起关键作用。
证据级别：
C
参考文献
1. Hellwig TR，Onisk ML，Chapman BA.Potential interaction between valproic acid and doripenem.Curr Drug Saf，2011，6（1）：54-58.
丙戊酸+多塞平（valproic acid+doxepin）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用，合用时需降低多塞平的口服剂量约50%（P）；Lexicomp列入C级，认为丙戊酸能升高三环类抗抑郁药的血药浓度。
临床证据：
丙戊酸和多塞平或文拉法辛经常合用于精神疾病患者。Unterecker等［1］通过文献检索，考察了丙戊酸对多塞平或文拉法辛血药浓度的影响。结果发现，与未合用丙戊酸相比，合用丙戊酸（n=17）者平均剂量标准化后的多塞平+N-多塞平的血清总浓度更高，分别为（0.971±0.857）ng/（ml·mg）和（2.171±1.482）ng（/ml·mg），P ＜0.003。而且，丙戊酸的血清浓度与多塞平+N-多塞平的血清总浓度具有正相关性（r=0.602，P ＜0.014）。结果提示临床应谨慎合用丙戊酸和多塞平。
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Unterecker S，Reif A，Hempel S，et al.Interaction of valproic acid and the antidepressant drugs doxepin and venlafaxine：analysis of therapeutic drug monitoring data under naturalistic conditions.Int Clin Psychopharmacol，2014，29（4）：206-211.
丙戊酸+厄他培南（valproic acid+ertapenem）
口服+注射
临床建议：
临床应该避免合用（A）；厄他培南说明书中指出“合并碳青霉烯类用药，包括厄他培南，患者接受丙戊酸或双丙戊酸钠会导致丙戊酸浓度降低，因为药物相互作用，丙戊酸浓度会低于治疗范围，因此癫痫发作的风险增加”；Lexicomp列入D级，认为碳青霉烯类药物能降低丙戊酸的血药浓度。
临床证据：
Cabanes Mariscal等［1］报道了1例80岁的女性患者，之前被诊断为继发于严重脑血管病（急性血栓性脑卒中）的复杂部分发作，患者还有心房颤动、外周血管病、未控制的高血压和晚期认知损害。患者目前接受地高辛溶液0.15mg/48h、丙戊酸溶液1.1g/d，分成3次，血清丙戊酸浓度为72mg/L（2005年11月10日）。患者在2005年12月30日因肺炎入院治疗，起初接受阿莫西林克拉维酸钾，后来换成厄他培南1g/d，同时应用奥美拉唑40mg iv qd，对乙酰氨基酚1g iv，外周静脉接受肠外营养1L/24h，甲氧氯普胺10mg/8h。2006年1月2日停止肠外营养改成肠内营养。为防止静脉血栓，皮下给予依诺肝素。2006年1月3日发现丙戊酸的血药浓度为36.4mg/L，随后将丙戊酸的剂量提高至1.6g/d（早、中、晚分别为600mg、400mg和600mg），1月5日丙戊酸的血药浓度为18.42mg/L，又进一步提高丙戊酸的剂量为2g/d，1月9日丙戊酸的血药浓度为1.04mg/L。此时，药师建议停用厄他培南，并给予丙戊酸的负荷剂量0.8g，维持剂量为0.4g/6h。1月11日血清丙戊酸的浓度升至14.83mg/L，16日升至23.6mg/L，20日升至28.9mg/L。然后重新给予肠内丙戊酸1.4g/d。Lunde等［2］报道了1例41岁的男性患者，在合用厄他培南前3个月丙戊酸的血药浓度为130mg/L，开始厄他培南2g/d治疗7天时，患者因为强直阵挛性癫痫发作而被送往急诊治疗，当时丙戊酸的血药浓度为70mg/L。随后提高患者的丙戊酸剂量，4天后又一次癫痫发作，此时丙戊酸的血药浓度为10.7mg/L。随后停用了厄他培南并进一步提高丙戊酸的剂量，2天后患者的丙戊酸血药浓度迅速升至治疗窗浓度，没有出现癫痫发作。根据Naranjo不良反应量表（7分，很可能），很可能是丙戊酸和厄他培南的药物相互作用。Tobin等［3］回顾性调查了合用丙戊酸和碳青霉烯类抗生素的患者，发现有6例患者合用了丙戊酸和碳青霉烯类抗生素，其中美罗培南4例，厄他培南1例，亚胺培南1例。与对照组相比，合用碳青霉烯类抗生素的患者的血浆丙戊酸谷浓度平均从51.7（95%可信区间为28.0～75.4）mg/L降至21.8（95%可信区间为11.1～32.5）mg/L，下降了58%，丙戊酸的平均清除率从0.0158L（/h·kg）（95%可信区间为0.0041～0.0275）增至0.0302L（/h·kg）（95%可信区间为0.0169～0.0591）；6例患者的丙戊酸血清浓度都低于治疗窗，5例患者在联合用药期间出现了全身性癫痫发作，其中2例患者之前没有癫痫或发作史。Liao等［4］报道了2例患者在合用厄他培南后导致丙戊酸的血药浓度降低。第1例为47岁的女性，因发热、疼痛、水肿、气管切开插管、局部皮肤和左足皮肤发热而急诊治疗，1个月前患者曾因肺炎和全身强直阵挛发作而住院治疗，经验性给予替考拉宁和阿莫西林克拉维酸钾治疗蜂窝织炎，第3天患者出现发热，遂将阿莫西林克拉维酸钾换成厄他培南；第5天因可疑性药物热而停用卡马西平，换成丙戊酸；第16天患者无发热而停用厄他培南时，查血清丙戊酸浓度＜1mg/L，但是没有出现癫痫发作，停用厄他培南3天后丙戊酸浓度恢复到33.6mg/L。第2例患者为72岁的女性，因突然意识丧失和抽搐发作而急诊就医，患者被诊断为癫痫持续状态而入住ICU治疗。尿培养提示为铜绿假单胞菌感染而合用头孢匹罗和丙戊酸治疗。第15天将头孢匹罗换成了厄他培南，第21天患者出现了癫痫发作，此时血清丙戊酸水平＜1mg/L。厄他培南在使用14天后停用，患者血清丙戊酸水平因此而持续增高，直至第42天出院。Park等［5］回顾性地调查了2008年1月～2010年12月间首尔国立大学医院合用丙戊酸和碳青霉烯类药物的病例，共发现6例患者合用了丙戊酸和碳青霉烯类抗生素，其中美罗培南3例，厄他培南2例，亚胺培南1例。发现合用厄他培南使丙戊酸的血药浓度平均下降（74.0±9.8）%，丙戊酸的半衰期缩短（64.4±24.2）%。提示临床应该避免丙戊酸和厄他培南合用。
作用机制：
碳青霉烯类药物可能抑制了丙戊酸（VPA）的吸收（Torii，2001年）、分布、肠肝循环（Kojima，1998年）和代谢（Torii，2002年），促进葡萄糖醛酸结合的丙戊酸（VPAG）经尿排泄（Yokogawa，2001年）；促进VPA在红细胞中的分布（Omoda，2005年），也可能提高尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GA）的水平从而增强VPA的葡萄糖醛酸化（Yamamura，1999年和2000年）。Nakamura等（2008年）研究发现，肝脏切除的大鼠不存在碳青霉烯类药物降低VPA的血浆浓度的问题，推测肝脏是这个药物相互作用的关键器官，在猴和大鼠的肝脏切片中也得到证实。体外试验发现，VPAG主要在肝细胞胞质中被水解，而肝微粒体中的水解活性仅是胞质中的1/5，在血清中无水解活性。碳青霉烯类药物可抑制VPAG水解依赖的酶，帕尼培南的抑制作用最强（IC50=3μmol/L），美罗培南也抑制肝微粒体中的水解酶。Suzuki等（2010年）进一步研究发现，乙酰肽水解酶（acylpeptide hydrolase，APEH）是胞质中单一的碳青霉烯敏感的VPAG水解酶，胆碱酯酶、羧基酯酶和β-葡萄糖醛酸酶几乎不参与VPAG的水解，而APEH在VPAG的水解中起关键作用。
证据级别：
5C
参考文献
1. Cabanes Mariscal MA，Sánchez López P，Alvarez Herranz P，et al.Pharmacokinetic interaction between valproic acid and ertapenem.Farm Hosp，2006，30（5）：313-315.
2. Lunde JL，Nelson RE，Storandt HF.Acute seizures in a patient receiving divalproex sodium after starting ertapenem therapy.Pharmacotherapy，2007，27（8）：1202-1205.
3. Tobin JK，Golightly LK，Kick SD，et al.Valproic acid-carbapenem interaction：report of six cases and a review of the literature.Drug Metabol Drug Interact，2009，24（2-4）：153-182.
4. Liao FF，Huang YB，Chen CY.Decrease in serum valproic acid levels during treatment with ertapenem.Am J Health Syst Pharm，2010，67（15）：1260-1264.
5. Park MK，Lim KS，Kim TE，et al.Reduced valproic acid serum concentrations due to drug interactions with carbapenem antibiotics：overview of 6 cases.Ther Drug Monit，2012，34（5）：599-603.
丙戊酸+华法林（valproic acid+warfarin）
注射+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用，个案报道与说明书信息不一致（P）；华法林说明书指出“丙戊酸能降低华法林抗凝作用”；Lexicomp列入B级。
临床证据：
Yoon等［1］报道了1例71岁的女性患者，因多形性成胶质细胞瘤和难治性部分性癫痫发作而入住神经外科ICU。患者此前为预防深静脉血栓而服用华法林，当接受左乙拉西坦治疗而癫痫复发后，静脉给予丙戊酸后患者的INR迅速升至7.6，磁共振显示患者肿瘤出血。作者认为，丙戊酸和华法林都是酸性药物，能竞争血浆蛋白结合而导致华法林的游离浓度升高，存在药物相互作用，临床应该谨慎合用，并监测INR，及时调整华法林的剂量。
作用机制：
丙戊酸和华法林都是酸性药物，能竞争血浆蛋白结合而导致华法林的游离浓度升高。
证据级别：
C
参考文献
1. Yoon HW，Giraldo EA，Wijdicks EF.Valproic acid and warfarin：an under-recognized drug interaction.Neurocrit Care，2011，15（1）：182-185.
丙戊酸+咖啡因（valproic acid+caffeine）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Vaz等［1］通过健康受试者开放交叉对照试验，考察了咖啡因300mg对单剂量丙戊酸钠400mg药动学的影响。结果发现，咖啡因对丙戊酸的药动学过程没有明显影响。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Vaz J，Kulkarni C，David J，et al.In fl uence of caffeine on pharmacokinetic pro fi le of sodium valproate and carbamazepine in normal human volunteers.Indian J Exp Biol，1998，36（1）：112-114.
丙戊酸+壳聚糖（valproic acid+chitosan）
口服+口服
临床建议：
临床应该告知服用丙戊酸的癫痫患者谨慎服用壳聚糖类保健品，必要时监测丙戊酸的血药浓度（P）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Striano等［1］报告了2例减肥保健品壳聚糖与抗癫痫药丙戊酸存在药物相互作用的病例。第1例为35岁的女性特发性全身性癫痫患者，应用丙戊酸（500mg bid，血药浓度为52μg/ml）和苯巴比妥（75mg/d）治疗已经3年无癫痫发作。后服用壳聚糖500mg bid控制体重，几天后患者突然出现了肌阵挛性抽搐、失神和强直阵挛发作。患者否认饮食习惯改变和服用其他的药物和天然物质。停用壳聚糖后癫痫发作停止。3个月后患者重新服用壳聚糖，5天后又出现日常失神、肌阵挛和脑电图全面异常。血清丙戊酸无法测到，而苯巴比妥的血药浓度仍然在治疗窗（20μg/ml）。停用壳聚糖后癫痫停止，4天后丙戊酸的血药浓度恢复到基线水平的50μg/ml。第2例为29岁的女性特发性全身性癫痫患者，接受丙戊酸（1250mg/d，血药浓度为65μg/ml）治疗2年内无发作。服用壳聚糖500mg/d 1周后出现了2次强直阵挛发作和日常失神状态，患者否认更改或漏服抗癫痫药，也没有加用其他药物，丙戊酸的血药浓度无法监测到。停用壳聚糖后癫痫发作停止。壳聚糖是一种多糖，可能吸附丙戊酸而降低其吸收，或者降低其肠肝循环导致血药浓度显著降低甚至监测不到。提示临床应该告知服用丙戊酸的癫痫患者谨慎合用壳聚糖类保健品，防止诱发癫痫发作。
作用机制：
壳聚糖可能吸附肠道丙戊酸或者降低其肠肝循环而减少其吸收，降低其血药浓度。
证据级别：
2C
参考文献
1. Striano P，Zara F，Minetti C，et al.Chitosan may decrease serum valproate and increase the risk of seizure reappearance.BMJ，2009，339：b3751.
丙戊酸+拉莫三嗪（valproic acid+lamotrigine）
口服+口服
临床建议：
推荐临床根据需要可以合用拉莫三嗪和丙戊酸，需要降低拉莫三嗪剂量50%（C）；Lexicomp列入D级，认为合用丙戊酸能升高拉莫三嗪血药浓度，增强其毒副作用。
临床证据：
Anderson等［1］通过18例健康受试者参与的一个随机开放三交叉对照研究证实，丙戊酸可以延长拉莫三嗪的t 1/2，降低其清除率；拉莫三嗪使丙戊酸的稳态血药浓度降低25%，口服清除率从（7.2±1.1）ml（/h∙kg）增至（9.0±2.0）ml（/h∙kg）。提示两种药物不存在有临床意义的药动学相互作用。Kanner等［2］通过28例患者参与的随机对照研究证实，丙戊酸抑制拉莫三嗪的清除与丙戊酸的剂量和稳态浓度无关。Morris等［3］通过8例癫痫患者考察了能否利用丙戊酸升高拉莫三嗪的血药浓度，使标准剂量的拉莫三嗪获得较高的治疗浓度，提高对癫痫的控制效果。结果发现，丙戊酸200mg/d使拉莫三嗪的AUC增加（83.7±14.7）%，丙戊酸1000mg/d使拉莫三嗪的AUC增加（160±37.9）%。但是高剂量的丙戊酸对拉莫三嗪的影响个体差异较大。Gidal等［4］通过62例患者参与的一个NONMEM群体药动学分析，考察了拉莫三嗪和丙戊酸之间可能存在的药物相互作用。结果发现，两者之间不存在有临床意义的药动学相互作用。Brodie等［5］通过一个多中心研究发现，拉莫三嗪和丙戊酸在抗癫痫方面具有协同作用。基于上述研究结果建议临床在血药浓度监测的基础上联合应用丙戊酸和拉莫三嗪，提高拉莫三嗪的疗效，更好地控制癫痫。
作用机制：
丙戊酸轻度抑制拉莫三嗪的代谢，升高后者的血药浓度。
证据级别：
5R
参考文献
1. Anderson GD，Yau MK，Gidal BE，et al.Bidirectional interaction of valproate and lamotrigine in healthy subjects.Clin Pharmacol Ther，1996，60（2）：145-156.
2. Kanner AM，Frey M.Adding valproate to lamotrigine：a study of their pharmacokinetic interaction.Neurology，2000，55（4）：588-591.
3. Morris RG，Black AB，Lam E，et al.Clinical study of lamotrigine and valproic acid in patients with epilepsy：using a drug interaction to advantage? Ther Drug Monit，2000，22（6）：656-660.
4. Gidal BE，Anderson GD，Rutecki PR，et al.Lack of an effect of valproate concentration on lamotrigine pharmacokinetics in developmentally disabled patients with epilepsy.Epilepsy Res，2000，42（1）：23-31.
5. Brodie MJ，Yuen AW.Lamotrigine substitution study：evidence for synergism with sodium valproate? 105 Study Group.Epilepsy Res，1997，26（3）：423-432.