丙戊酸+罗库溴铵（valproic acid+rocuronium bromide）

口服+注射

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

许多抗癫痫药可以导致非去极化型神经肌肉阻滞剂出现耐药，但是丙戊酸没有类似的报道。Kim等［1］假定合用丙戊酸会因此增加罗库溴铵的用量，而合用硫酸镁可以减少罗库溴铵的用量。55例拟行脑血管手术的患者随机分配到3组：VM（丙戊酸+硫酸镁）组、VC（丙戊酸）组预先给予丙戊酸，C组无丙戊酸；然后给予VM组罗库溴铵注射液0.6mg/kg iv，随后给予硫酸镁注射液（负荷剂量为50mg/kg，维持剂量为15mg/kg iv），给予VC和C组相同体积的生理盐水作为对照。根据临床需求再补充罗库溴铵（0.15mg/kg），记录罗库溴铵的需求量、平均动脉压、心率，评估患者的不良反应情况。结果发现，与对照组相比，VC组需要补充的罗库溴铵量是最高的，为（0.47±0.08）mg/（kg∙h），C组为（0.33±0.12）mg/（kg∙h），VM组为（0.31±0.07）mg/（kg∙h）。3组间的平均动脉压、手术期间的心率和恶心、呕吐、颤抖等方面的不良反应发生情况无显著性差异。提示合用丙戊酸可能增加手术中对罗库溴铵的需求量，临床应该谨慎合用。

作用机制：

抗癫痫药可以导致非去极化型神经肌肉阻滞剂出现耐药而增加其用量。

证据级别：

R

参考文献

1. Kim MH，Hwang JW，Jeon YT，et al.Effects of valproic acid and magnesium sulphate on rocuronium requirement in patients undergoing craniotomy for cerebrovascular surgery.Br J Anaesth，2012，109（3）：407-412.

丙戊酸+美罗培南（valproic acid+meropenem）

口服+注射

临床建议：

临床应该避免合用（A）；美罗培南（美平）说明书中指出“使用丙戊酸的病人禁用”；Lexicomp列入D级，认为碳青霉烯类药物能降低丙戊酸的血药浓度。

临床证据：

编者收治过1例86岁的男性患者，有癫痫病史而服用丙戊酸（VPA，0.4g tid），其血药浓度稳定在40mg/L，患者癫痫控制良好。后因肺部感染，根据药敏试验结果选择美罗培南治疗，随后出现丙戊酸血药浓度从36.65mg/L逐渐降至3.13mg/L，因此在晚上加用丙戊酸0.2g，4天后血药浓度升至5.77mg/L。后临床停用美罗培南，2周后丙戊酸的血药浓度升至47.40mg/L，并维持在这个水平。临床根据情况再次使用美罗培南，10天后丙戊酸（0.4g tid，0.2g qn）的血药浓度重新降至9.63mg/L，2周后降至1.05mg/L。de Turck BJ等［1］在1998年报道2例合用美罗培南导致丙戊酸血浆浓度下降的报道，此后的报道不断出现。最近的1例报告是2009年中国华山医院的学者Gu等［2］报道的，患者为85岁的中国男性住院患者，因肺炎和脑卒中后癫痫两次合用美罗培南和VPA治疗，发现VPA的血浆浓度显著降低。第1次时没有出现癫痫发作，当患者因肺炎治疗3个月后，再次合用美罗培南9天后出现了癫痫发作。Haroutiunian等［3］回顾性地评价了最近24个月36例住院患者合用后的特性。合用美罗培南后患者VPA的平均血浆浓度从（50.8±4.5）mg/L降至（9.9±2.1）mg/L。停用美罗培南7天后VPA的血浆浓度持续低下，第8～14天逐渐升高至美罗培南合用前的治疗浓度。合用美罗培南显著降低VPA的血浆浓度，一般发生在合用药后的24小时。由于VPA的抗癫痫活性与VPA的血浆浓度相关，因此建议临床避免合用。日本的卫生福利部（The Ministry of Health and Welfare）禁止碳青霉烯类抗生素与VPA的合用。鉴于碳青霉烯类抗生素如美罗培南能显著降低丙戊酸的血浆浓度，具有临床意义的不良药物相互作用后果，临床应该避免合用。Suntimaleeworakul等［4］报道了泰国第1例丙戊酸和美罗培南合用导致丙戊酸血药浓度迅速降低的病例，由于患者此前合用了其他抗癫痫药而没有出现癫痫发作。Lee等［5］回顾性地分析了有750张床位的大学医院2002年1月～2006年10月间合用丙戊酸和碳青霉烯类抗生素的病例，共发现7例患者合用了两类药物。分析发现，与帕尼培南（1例）或亚胺培南（2例）相比，合用美罗培南（3例）使丙戊酸的血药浓度降低更显著，分别使丙戊酸的血药浓度降低51.5%和89.3%（P=0.03）。Tobin等［6］回顾性地调查了合用丙戊酸和碳青霉烯类抗生素的患者，发现有6例患者合用了丙戊酸和碳青霉烯类抗生素，其中美罗培南4例，厄他培南1例，亚胺培南1例。与对照组相比，合用碳青霉烯类抗生素的患者的血浆丙戊酸谷浓度平均从51.7（95%可信区间为28.0～75.4）mg/L降至21.8（95%可信区间为11.1～32.5）mg/L，下降了58%；丙戊酸的平均清除率从0.0158L（/h·kg）（95%可信区间为0.0041～0.0275）增至0.0302L（/h·kg）（95%可信区间为0.0169～0.0591）。6例患者的丙戊酸血清浓度都低于治疗窗，5例患者在合用期间出现了全身性癫痫发作，其中2例患者之前没有癫痫或发作史。Park等［7］回顾性地调查了2008年1月～2010年12月间首尔国立大学医院合用丙戊酸和碳青霉烯类药物的病例，共发现6例患者合用了丙戊酸和碳青霉烯类抗生素，其中美罗培南3例，厄他培南2例，亚胺培南1例。结果发现，合用美罗培南使丙戊酸的血药浓度平均下降（88.7±5.3）%，使丙戊酸的半衰期缩短（80.1±9.0）%。Taha等［8］报道了1例14岁囊性纤维化病的女孩，既往有青少年失神癫痫，通过丙戊酸（750mg/d）控制良好。后因为肺炎而住院治疗，应用了美罗培南后导致癫痫急性发作。患者血清游离丙戊酸浓度在48小时内下降90%，从44.7μg/ml降至4.9μg/ml，停用美罗培南，丙戊酸的口服剂量增至1g/d，并加用左乙拉西坦控制癫痫发作，18天后恢复到基线水平45.9μg/ml。

作用机制：

碳青霉烯类药物可能抑制了丙戊酸（VPA）的吸收（Torii，2001年）、分布、肠肝循环（Kojima，1998年）和代谢（Torii，2002年），促进葡萄糖醛酸结合的丙戊酸（VPAG）经尿排泄（Yokogawa，2001年）；促进VPA在红细胞中的分布（Omoda，2005年），也可能提高尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GA）的水平从而增强VPA的葡萄糖醛酸化（Yamamura，1999年和2000年）。Nakamura等（2008年）研究发现，肝脏切除的大鼠不存在碳青霉烯类药物降低VPA的血浆浓度的问题，推测肝脏是这个药物相互作用的关键器官，在猴和大鼠的肝脏切片中也得到证实。体外试验发现，VPAG主要在肝细胞胞质中被水解，而肝微粒体中的水解活性仅是胞质中的1/5，在血清中无水解活性。碳青霉烯类药物可抑制VPAG水解依赖的酶，帕尼培南的抑制作用最强（IC50=3μmol/L），美罗培南也抑制肝微粒体中的水解酶。Suzuki等（2010年）进一步研究发现，乙酰肽水解酶（acylpeptide hydrolase，APEH）是胞质中单一的碳青霉烯敏感的VPAG水解酶，胆碱酯酶、羧基酯酶和β-葡萄糖醛酸酶几乎不参与VPAG的水解，而APEH在VPAG的水解中起关键作用。

证据级别：

R+18C

参考文献

1. de Turck BJ，Diltoer MW，Cornelis PJ，et al.Lowering of plasma valproic acid concentrations during concomitant therapy with meropenem and amikacin.J Antimicrob Chemother，1998，42（4）：563-564.

2. Gu J，Huang Y.Effect of concomitant administration of meropenem and valproic acid in an elderly Chinese patient.Am J Geriatr Pharmacother，2009，7（1）：26-33.

3. Haroutiunian S，Ratz Y，Rabinovich B，et al.Valproic acid plasma concentration decreases in a dose-independent manner following administration of meropenem：a retrospective study.J Clin Pharmacol，2009，49（11）：1363-1369.

4. Suntimaleeworakul W，Patharachayakul S，Chusri S.Drug interaction between valproic acid and meropenem：a case report.J Med Assoc Thai，2012，95（2）：293-295.

5. Lee SG，Kim JH，Joo JY，et al.Seven cases of decreased serum valproic acid concentration during concomitant use of carbapenem antibiotics.Korean J Lab Med，2007，27（5）：338-343.

6. Tobin JK，Golightly LK，Kick SD，et al.Valproic acid-carbapenem interaction：report of six cases and a review of the literature.Drug Metabol Drug Interact，2009，24（2-4）：153-182.

7. Park MK，Lim KS，Kim TE，et al.Reduced valproic acid serum concentrations due to drug interactions with carbapenem antibiotics：overview of 6 cases.Ther Drug Monit，2012，34（5）：599-603.

8. Taha FA，Hammond DN，Sheth RD.Seizures from valproate-carbapenem interaction.Pediatr Neurol，2013，49（4）：279-281.

丙戊酸+帕罗西汀（valproic acid+paroxetine）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Andersen等［1］通过20例门诊患者参与的一个单盲安慰剂交叉对照试验，考察了帕罗西汀对丙戊酸药动学的影响。结果发现，合用帕罗西汀16天后对丙戊酸的血药浓度没有影响，帕罗西汀30mg/d的稳态血药浓度也保持在8～147ng/ml，不受丙戊酸的影响。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Andersen BB，Mikkelsen M，Vesterager A，et al.No influence of the antidepressant paroxetine on carbamazepine，valproate and phenytoin.Epilepsy Res，1991，10（2-3）：201-204.

丙戊酸+帕尼培南（valproic acid+panipenem）

口服+注射

临床建议：

临床应该避免合用（A）；帕尼培南倍他米隆（克倍宁）说明书中指出“使用丙戊酸的病人禁用”“与丙戊酸钠（例如Depakene、Valcrin、Hyserenin等）合用时，血液中丙戊酸的血药浓度下降，有时会引起癫痫病再发作”；Lexicomp列入D级，认为碳青霉烯类药物能降低丙戊酸的血药浓度。

临床证据：

Nagai等［1］报道了3例丙戊酸与帕尼培南合用导致不良药物相互作用的报道。第1例是10岁男孩，正服用丙戊酸（8.3mg/kg，q8h）、卡马西平和氯氮平。患者因为胸腔积脓同时静脉应用帕尼培南/倍他米隆（20mg/kg q6h）和克林霉素。合用第16天后患者的癫痫发作增加，当时丙戊酸的血药浓度为4.6mg/L（当时卡马西平的浓度为6.7mg/L），而入院前丙戊酸的血药浓度为70.7mg/L。此后虽然增加丙戊酸的给药剂量，其血药浓度仍然持续较低水平。后因临床原因停用帕尼培南/倍他米隆后的第3天和第8天，丙戊酸的血药浓度分别升至25.8mg/L和45.8mg/L。第2例为8岁女孩，平时接受丙戊酸、卡马西平、硝西泮和苯妥英治疗，因肺炎复发而入院治疗。在第10天将抗生素换成帕尼培南/倍他米隆（20mg/kg q8h）+氟康唑后，患者的血清丙戊酸浓度迅速下降，从30.1mg/L降至1.53mg/L再降至0.96mg/L。后因为临床治疗无效而在第18天停用帕尼培南/倍他米隆，10天后丙戊酸的血清浓度恢复正常（29.9mg/L）。第3例是10岁女孩，之前接受丙戊酸（5mg/kg，q12h）和卡马西平治疗。患者因胸腔积脓而接受抗生素治疗，第3天换成静脉帕尼培南/倍他米隆（20mg/kg q6h）治疗，但是2天后患者的癫痫发作频率开始增加，丙戊酸的血清浓度降至26.5mg/L，整个治疗期间卡马西平的血药浓度维持在9.0～9.2mg/L。随后将丙戊酸换成苯巴比妥控制癫痫。Yamagata等［2］报道了3例患者合用帕尼培南/倍他米隆后，使丙戊酸的血药浓度降至起始水平的0～40%，合用期间有2例患者出现了癫痫发作。丙戊酸的血药浓度从合用帕尼培南/倍他米隆的2天后开始下降，停用帕尼培南/倍他米隆的24小时内丙戊酸的血药浓度开始回升。Lee等［3］回顾性地分析了有750张床位的大学医院2002年1月～2006年10月间合用丙戊酸和碳青霉烯类抗生素的病例，共发现7例患者合用了这两类药物。结果发现，与帕尼培南（1例）或亚胺培南（2例）相比，合用美罗培南（3例）使丙戊酸的血药浓度降低更显著，分别使丙戊酸的血药浓度降低51.5%和89.3%（P=0.03）。提示临床应该避免合用这两类药物。

作用机制：

碳青霉烯类药物可能抑制了丙戊酸（VPA）的吸收（Torii，2001年）、分布、肠肝循环（Kojima，1998年）和代谢（Torii，2002年），促进葡萄糖醛酸结合的丙戊酸（VPAG）经尿排泄（Yokogawa，2001年）；促进VPA在红细胞中的分布（Omoda，2005年），也可能提高尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GA）的水平从而增强VPA的葡萄糖醛酸化（Yamamura，1999年和2000年）。Nakamura等（2008年）研究发现，肝脏切除的大鼠不存在碳青霉烯类药物降低VPA的血浆浓度的问题，推测肝脏是这个药物相互作用的关键器官，在猴和大鼠的肝脏切片中也得到证实。体外试验发现，VPAG主要在肝细胞胞质中被水解，而肝微粒体中的水解活性仅是胞质中的1/5，在血清中无水解活性。碳青霉烯类药物可抑制VPAG水解依赖的酶，帕尼培南的抑制作用最强（IC50=3μmol/L），美罗培南也抑制肝微粒体中的水解酶。Suzuki等（2010年）进一步研究发现，乙酰肽水解酶（acylpeptide hydrolase，APEH）是胞质中单一的碳青霉烯敏感的VPAG水解酶，胆碱酯酶、羧基酯酶和β-葡萄糖醛酸酶几乎不参与VPAG的水解，而APEH在VPAG的水解中起关键作用。

证据级别：

3C

参考文献

1. Nagai K，Shimizu T，Togo A，et al.Decrease in serum levels of valproic acid during treatment with a new carbapenem，panipenem/betamipron.J Antimicrob Chemother，1997，39（2）：295-296.

2. Yamagata T，Momoi MY，Murai K，et al.Panipenem-betamipron and decreases in serum valproic acid concentration.Ther Drug Monit，1998，20（4）：396-400.

3. Lee SG，Kim JH，Joo JY，et al.Seven cases of decreased serum valproic acid concentration during concomitant use of carbapenem antibiotics.Korean J Lab Med，2007，27（5）：338-343.

丙戊酸+普萘洛尔（valproic acid+propranolol）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Nemire等［1］报道1例40岁的女性服用丙戊酸钠二聚物（德巴金）治疗癫痫，当加入普萘洛尔治疗后出现了颤抖，当给予普萘洛尔40mg时丙戊酸的清除率从1.66L/h降至1.19L/h，普萘洛尔80mg使清除率降至1.08L/h。但是Nemire等［1］随后通过12例患者（服用丙戊酸达到稳态）参与的随机安慰剂对照试验证实，与安慰剂相比，普萘洛尔60mg/d和120mg/d不影响丙戊酸的血药浓度和t1/2（波动范围在7.3～18小时）。综合分析认为，普萘洛尔对丙戊酸的代谢没有显著性影响。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R-C

参考文献

1. Nemire RE，Toledo CA，Ramsay RE.A pharmacokinetic study to determine the drug interaction between valproate and propranolol.Pharmacotherapy，1996，16（6）：1059-1062.

丙戊酸+噻加宾（valproic acid+tiagabine）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Gustavson等［1］通过12例成年患者参与的一个单中心开放对照研究，考察了丙戊酸达稳态后合用噻加宾的安全性和药动学相互作用。受试者都是服用丙戊酸治疗的癫痫患者（血药浓度维持在50～100μg/ml），在试验d1测定丙戊酸的药动学参数，在d2～d14逐渐增加噻加宾从8mg/d至24mg/d，同时继续固定剂量的丙戊酸治疗，测定d14丙戊酸的药动学参数。结果发现，与单用相比，合用噻加宾使丙戊酸的Cmax降低10%，AUC0→tau减少12%，合用耐受性好，只有1例患者出现了严重的不良事件。合用没有观察到实验室检查值、生命体征等的变化。提示噻加宾和丙戊酸之间没有有临床意义的药物相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Gustavson LE，Sommerville KW，Boellner SW，et al.Lack of a clinically signif i cant pharmacokinetic drug interaction between tiagabine and valproate.Am J Ther，1998，5（2）：73-79.

丙戊酸+芍药根（valproic acid+Paeoniae radix）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

芍药根是中药抗癫痫组方中常见的草药。Chen等［1］设计了一个6例健康受试者参与的随机开放双交叉对照研究，考察了芍药根对丙戊酸药动学的影响。受试者服用芍药根提取物1.2g或安慰剂共7天，然后在第7天服用单剂量丙戊酸200mg。结果发现，两者合用耐受性好，芍药根对丙戊酸的各种动力学参数没有影响。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Chen LC，Chou MH，Lin MF，et al.Lack of pharmacokinetic interaction between valproic acid and a traditional Chinese medicine，Paeoniae Radix，in healthy volunteers.J Clin Pharm Ther，2000，25（6）：453-459.

丙戊酸+替比培南（valproate+tebipenem）

口服+口服

临床建议：

参照其他碳青霉烯类药物，临床应该避免合用（A）；美国和中国没有相关药品说明书；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Shihyakugari等［1］报道了1例患者偶然联用丙戊酸钠和替比培南酯时出现了惊厥的症状。怀疑是丙戊酸的血药浓度下降诱发了癫痫发作。患者是一个6岁的男孩（治疗开始时体重16kg），在2012年2月开始服用丙戊酸钠（5%丙戊酸钠糖浆）治疗癫痫，治疗剂量为350mg/d，已经持续9个月，症状控制稳定，没有惊厥发作。后来因为鼓膜炎，在12月份时由耳鼻喉科医师处方了替比培南酯（160mg/d）。在联用的第2天患者就出现了惊厥发作。当时丙戊酸的血药浓度为30μg/ml，低于有效血药浓度（＞50μg/ml）。这是第一例关于口服碳青霉烯类抗菌药替比培南与丙戊酸合用造成癫痫发作的案例报道。一般认为丙戊酸钠血药浓度降低是由于碳青霉烯类抗菌药能直接或间接地促进丙戊酸葡糖醛酸结合物的生成。提示临床应该避免合用口服替比培南酯和丙戊酸。

作用机制：

碳青霉烯类抗菌药能直接或间接地促进丙戊酸葡糖醛酸结合物的生成而降低游离丙戊酸水平。

证据级别：

C

参考文献

1. Shihyakugari A，Miki A，Nakamoto N，et al.First case report of suspected onset of convulsive seizures due to coadministration of valproic acid and tebipenem.Int J Clin Pharmacol Ther，2015，53（1）：92-96.

丙戊酸+托吡酯（valproic acid+topiramate）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，密切监测血氨（P）；Lexicomp列入C级，认为托吡酯能增加丙戊酸的毒副作用。

临床证据：

Rosenfeld等［1］通过12例患者参与的一个随机对照研究，考察了丙戊酸（500～2250mg bid）与托吡酯100mg bid、200mg bid和400mg bid合用时药动学过程的变化。结果发现，两者合用耐受性好，药动学过程没有明显变化。但是有报道存在药效学的相互作用。Deutsch等［2］报道了1例患者应用丙戊酸导致高氨血症引起脑病，出现了神经状态的改变和高氨血症，但是肝功能正常。停用丙戊酸后患者的精神状态好转，血氨正常。作者认为，患者服用的丙戊酸和托吡酯可能存在协同作用，导致在肝功能正常的情况下出现了高血氨性脑病。丙戊酸可能通过抑制尿素循环中的氨甲磷酰合酶活性，导致尿素合成的第1步即HCO和氨合成氨甲酰磷酸的合成过程受阻，影响了体内氨经尿素循环的解毒过程；托吡酯则抑制碳酸酐酶活性（减少HCO的合成）而加重了对氨的体内代谢的抑制作用。综上，两者合用虽然无药动学的相互作用，但是可能协同阻断了尿素合成，临床应该谨慎合用并监测血氨。

作用机制：

两者合用在不同的环节阻断了尿素合成，导致血氨升高。

证据级别：

C-R

参考文献

1. Rosenfeld WE，Liao S，Kramer LD，et al.Comparison of the steady-state pharmacokinetics of topiramate and valproate in patients with epilepsy during monotherapy and concomitant therapy.Epilepsia，1997，38（3）：324-333.

2. Deutsch SI，Burket JA，Rosse RB.Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy and normal liver functions：possible synergism with topiramate.Clin Neuropharmacol，2009，32（6）：350-352.