- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 545字
- 2020-08-28 21:53:15
丙戊酸+维A酸（valproic acid+tretinoin）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用，丙戊酸延缓血象的恢复，只有特定基因突变的患者合用可能有治疗的协同作用（P）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
体外研究显示，丙戊酸和维A酸对急性髓样白血病具有协同化疗作用，德国-澳大利亚AML研究组06-04方案就是基于这个协同作用［1］。在2004～2006年间有186例患者随机接受2个诱导周期的化疗：伊达比星+阿糖胞苷+维A酸，然后合用丙戊酸，或不合用丙戊酸（标准治疗）。结果发现，合用丙戊酸组在诱导之后的完全缓解率低于标准治疗，分别为40%和52%，早期死亡率分别为26%和14%。丙戊酸的主要毒性是使血液学功能恢复延迟，出现3～4级的感染，特别是在第2周期。在随访84个月后，两组无不良事件的总体存活率没有显著差异，但是丙戊酸组无复发存活率显著优于标准治疗组，分别为24.4%和6.4%。对患者的基因型进行亚组分析发现，急性髓样白血病（AML）存在核磷蛋白1突变的患者应用丙戊酸获益更多。提示临床对于普通患者，合用丙戊酸并不能获得和维A酸的协同治疗作用，除非是特定基因突变的患者。
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Tassara M，Döhner K，Brossart P，et al.Valproic acid in combination with all-trans retinoic acid and intensive therapy for acute myeloid leukemia in older patients.Blood，2014，123（26）：4027-4036.
丙戊酸+文拉法辛（valproic acid+venlafaxine）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
丙戊酸和多塞平或文拉法辛经常合用于精神疾病患者。Unterecker等［1］通过文献检索，考察了丙戊酸对多塞平或文拉法辛血药浓度的影响。结果发现，与未合用丙戊酸相比，合用丙戊酸（n=41）者平均剂量标准化后的文拉法辛+O-去甲文拉法辛的血清总浓度没有显著差异（P＜0.089），对照组和丙戊酸组O-去甲文拉法辛的血清浓度存在轻微差异，分别为（1.403±0.665）ng/（ml·mg）和（1.102±0.444）ng/（ml·mg），P＜0.017。结果提示临床可以合用丙戊酸和文拉法辛。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Unterecker S，Reif A，Hempel S，et al.Interaction of valproic acid and the antidepressant drugs doxepin and venlafaxine：analysis of therapeutic drug monitoring data under naturalistic conditions.Int Clin Psychopharmacol，2014，29（4）：206-211.
丙戊酸+亚胺培南（valproic acid+imipenem）
口服+注射
临床建议：
临床应该避免合用（A）；亚胺培南（泰能）说明书中指出“有文献报道，合并碳青霉烯类用药，包括亚胺培南，患者接受丙戊酸或双丙戊酸钠会导致丙戊酸浓度降低，因为药物相互作用，丙戊酸浓度会低于治疗范围，因此癫痫发作的风险增加。增加丙戊酸或双丙戊酸钠的剂量并不足以克服这类相互作用。一般不推荐亚胺培南与丙戊酸/双丙戊酸钠同时给药”；Lexicomp列入D级，认为碳青霉烯类药物能降低丙戊酸的血药浓度。
临床证据：
Omoda等［1］报道了2例丙戊酸和亚胺培南合用导致不良药物相互作用的案例。1例为36岁女性，合用亚胺培南800mg/d后导致丙戊酸的血药浓度降低了57%，但是没有癫痫发作；另1例为58岁男性，合用亚胺培南600mg/d后导致丙戊酸的血药浓度降低了49%，但是没有癫痫发作。Lee等［2］回顾性地分析了有750张床位的大学医院2002年1月～2006年10月间合用丙戊酸和碳青霉烯类抗生素的病例，共发现7例患者合用了两类药物。其中有2例合用了亚胺培南，1例是65岁男性，合用的亚胺培南剂量为1200mg/d，使丙戊酸的血药浓度降低了70%，但无癫痫发作；另1例为51岁男性，合用的亚胺培南剂量为1000mg/d，使丙戊酸的血药浓度降低了29%，也无癫痫发作。进一步分析发现，与帕尼培南（1例）或亚胺培南相比，合用美罗培南（3例）使丙戊酸的血药浓度降低更显著，分别使丙戊酸的血药浓度降低51.5%和89.3%（P=0.03）。Tobin等［3］回顾性地调查了合用丙戊酸和碳青霉烯类抗生素的患者。发现有6例患者合用了丙戊酸和碳青霉烯类抗生素，其中美罗培南4例，厄他培南1例，亚胺培南1例。与对照组相比，合用碳青霉烯类抗生素的患者的血浆丙戊酸谷浓度平均从51.7（95%可信区间为28.0～75.4）mg/L降至21.8（95%可信区间为11.1～32.5）mg/L，下降了58%；丙戊酸的平均清除率从0.0158L（/h·kg）（95%可信区间为0.0041～0.0275）增至0.0302L（/h·kg）（95%可信区间为0.0169～0.0591）。6例患者的丙戊酸血清浓度都低于治疗窗，5例患者在合用期间出现了全身性癫痫发作，其中2例患者之前没有癫痫或发作史。Park等［4］回顾性地调查了2008年1月～2010年12月间首尔国立大学医院合用丙戊酸和碳青霉烯类药物的病例，共发现6例患者合用了丙戊酸和碳青霉烯类抗生素，其中美罗培南3例，厄他培南2例，亚胺培南1例。合用亚胺培南使丙戊酸的血药浓度下降了73.3%，使丙戊酸的半衰期缩短了50.6%。提示临床应该避免丙戊酸和亚胺培南合用。
作用机制：
碳青霉烯类药物可能抑制了丙戊酸（VPA）的吸收（Torii，2001年）、分布、肠肝循环（Kojima，1998年）和代谢（Torii，2002年），促进葡萄糖醛酸结合的丙戊酸（VPAG）经尿排泄（Yokogawa，2001年）；促进VPA在红细胞中的分布（Omoda，2005年），也可能提高尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GA）的水平从而增强VPA的葡萄糖醛酸化（Yamamura，1999年和2000年）。Nakamura等（2008年）研究发现，肝脏切除的大鼠不存在碳青霉烯类药物降低VPA的血浆浓度的问题，推测肝脏是这个药物相互作用的关键器官，在猴和大鼠的肝脏切片中也得到证实。体外试验发现，VPAG主要在肝细胞胞质中被水解，而肝微粒体中的水解活性仅是胞质中的1/5，在血清中无水解活性。碳青霉烯类药物可抑制VPAG水解依赖的酶，帕尼培南的抑制作用最强（IC50=3μmol/L），美罗培南也抑制肝微粒体中的水解酶。Suzuki等（2010年）进一步研究发现，乙酰肽水解酶（acylpeptide hydrolase，APEH）是胞质中单一的碳青霉烯敏感的VPAG水解酶，胆碱酯酶、羧基酯酶和β-葡萄糖醛酸酶几乎不参与VPAG的水解，而APEH在VPAG的水解中起关键作用。
证据级别：
4C
参考文献
1. Omoda K，Murakami T，Yumoto R，et al.Increased erythrocyte distribution of valproic acid in pharmacokinetic interaction with carbapenem antibiotics in rat and human.J Pharm Sci，2005，94（8）：1685-1693.
2. Lee SG，Kim JH，Joo JY，et al.Seven cases of decreased serum valproic acid concentration during concomitant use of carbapenem antibiotics.Korean J Lab Med，2007，27（5）：338-343.
3. Tobin JK，Golightly LK，Kick SD，et al.Valproic acid-carbapenem interaction：report of six cases and a review of the literature.Drug Metabol Drug Interact，2009，24（2-4）：153-182.
4. Park MK，Lim KS，Kim TE，et al.Reduced valproic acid serum concentrations due to drug interactions with carbapenem antibiotics：overview of 6 cases.Ther Drug Monit，2012，34（5）：599-603.
丙戊酸+左乙拉西坦（valproic acid+levetiracetam）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp列入A级。
临床证据：
Otoul等［1］通过187例儿童癫痫患者参与的一个随机安慰剂对照研究证实，左乙拉西坦对丙戊酸的药动学过程没有影响，不存在药物相互作用。Coupez等［2］通过16例健康受试者参与的一个随机开放交叉对照试验也证实左乙拉西坦和丙戊酸之间没有有临床意义的药动学相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
2R
参考文献
1. Otoul C，de Smedt H，Stockis A.Lack of pharmacokinetic interaction of levetiracetam on carbamazepine，valproic acid，topiramate，and lamotrigine in children with epilepsy.Epilepsia，2007，48（11）：2111-2115.
2. Coupez R，Nicolas JM，Browne TR.Levetiracetam，a new antiepileptic agent：lack of in vitro and in vivo pharmacokinetic interaction with valproic acid.Epilepsia，2003，44（2）：171-178.
波普瑞韦+度鲁特韦（boceprevir+dolutegravir）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Johnson等［1］通过健康成年人参与的一个单中心随机开放双队列两周期试验，考察了波普瑞韦、替拉瑞韦对度鲁特韦药代动力学的影响。其中度鲁特韦对波普瑞韦和替拉瑞韦药动学的影响是通过与上市后单独使用波普瑞韦或替拉瑞韦治疗丙型肝炎病毒的数据信息比较得来的。受试者在第一个周期内，服用度鲁特韦50mg qd，连续5天；之后在第二周期内，合用度鲁特韦50mg qd+波普瑞韦800mg tid，连续10天。结果发现，试验过程中未出现死亡或其他严重不良事件。合用波普瑞韦对度鲁特韦的AUC和Cmax均无影响，使给药间隔终点的谷浓度（Cmin，τ）增加8%。合用度鲁特韦时波普瑞韦的药动学参数与历史试验数据相似，说明度鲁特韦对波普瑞韦药动学过程没有影响，药物合用不存在药动学的相互作用。提示对于同时患有HIV和HCV需要联用度鲁特韦和波普瑞韦时，无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Johnson M，Borland J，Chen S，et al.Effects of boceprevir and telaprevir on the pharmacokinetics of dolutegravir.Br J Clin Pharmacol，2014，78（5）：1043-1049.
波普瑞韦+多沙唑嗪（boceprevir+doxazosin）
口服+口服
临床建议：
临床应该避免合用（A）；波普瑞韦的美国说明书中特意列出禁止与多沙唑嗪合用；Lexicomp列入X级，认为波普瑞韦能升高多沙唑嗪的血药浓度。
临床证据：
Hammond等［1］报道了1例44岁男性（白色人种），因为持续3天的阴茎异常勃起而急诊接受外科远端分流手术。怀疑是患者合用了CYP3A4抑制剂波普瑞韦显著增加了多沙唑嗪、坦索罗辛和（或）喹硫平的AUC，导致α受体阻断作用增强所致。临床应该谨慎合用波普瑞韦和多沙唑嗪。
作用机制：
不详。
证据级别：
C
参考文献
1. Hammond KP，Nielsen C，Linnebur SA，et al.Priapism induced by boceprevir-CYP3A4 inhibition and α-adrenergic blockade：case report.Clin Infect Dis，2014，58（1）：e35-e38.
波普瑞韦+炔雌醇／炔诺酮（boceprevir+ethinyl estradiol/norethindrone）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp列入D级，认为波普瑞韦能降低口服避孕药中雌激素血药浓度，升高其中孕激素（特别是屈螺酮drospirenone）（机制不明），如果必须合用，炔诺酮的每日剂量应≥1mg，避免合用屈螺酮。
临床证据：
Lin等［1］通过20例健康女性参与的一个单中心开放研究，考察了丙肝病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂波普瑞韦和口服避孕药炔雌醇/炔诺酮合用是否存在药物相互作用。在三个28天的治疗周期中，受试者服用炔雌醇/炔诺酮（0.035mg/1mg，共21天，停药7天），在第3个月经周期，受试者同时合用波普瑞韦（800mg tid）共28天。结果发现，合用波普瑞韦不影响炔诺酮的AUC0→24h，但是轻微降低其Cmax，炔诺酮的AUC0→24h和Cmax的几何均数比值（合用波普瑞韦/单用口服避孕药）分别为0.96（90%CI为0.87～1.06）和0.83（90%CI为0.76～0.90）。合用波普瑞韦使炔雌醇的AUC0→24h减少26%，使Cmax降低21%。炔雌醇的AUC0→24h和Cmax的几何均数比值（合用波普瑞韦/单用口服避孕药）分别为0.74（90%CI为0.68～0.80）和0.79（90%CI为0.75～0.84）。波普瑞韦不影响黄体生成素LH和卵泡刺激素FSH的分泌。结果提示，合用波普瑞韦不影响口服避孕药炔雌醇/炔诺酮的疗效，可以合用无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Lin WH，Feng HP，Shadle CR，et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between the hepatitis C virus protease inhibitor，boceprevir，and the oral contraceptive ethinyl estradiol/norethindrone.Eur J Clin Pharmacol，2014，70（9）：1107-1113.
波普瑞韦+圣约翰草提取物（boceprevir+St John’s wort）
口服+口服
临床建议：
综合目前所有文献和说明书信息，临床应该避免合用主流的圣约翰草提取物产品（A）；波普瑞韦（默克产品）的说明书信息提示禁止合用；Lexicomp列入X级，认为圣约翰草提取物能降低波普瑞韦血药浓度。
临床证据：
波普瑞韦经CYP3A4代谢，圣约翰草提取物在体内能够诱导CYP3A4。波普瑞韦常常和干扰素/利巴韦林合用治疗丙型肝炎，治疗中抑郁发生率很高，有时会合用圣约翰草提取物。Jackson等［1］通过17例健康受试者参与的一个开放三周期交叉对照试验，考察了波普瑞韦和圣约翰草提取物合用时药动学的变化。受试者随机服用圣约翰草提取物（d1～d14），圣约翰草提取物（d22～d35）+波普瑞韦（d31～d35），波普瑞韦（d52～d56）。结果发现，两者合用耐受性好，没有严重的不良反应。合用圣约翰草提取物时和单用波普瑞韦时的AUC0→8h 、Cmax的几何均数比值（90%可信区间）分别为0.91（0.87～0.96）和0.94（0.82～1.07），圣约翰草提取物的主要成分金丝桃素（hypericin）（合用波普瑞韦和单用时）的AUC0→8h、 Cmax的几何均数比值（90%可信区间）分别为1.23（1.10～1.38）和1.32（1.16～1.52）。结果提示圣约翰草提取物和波普瑞韦之间不存在有临床意义的药动学相互作用，临床可以合用。［编者注：Jackson等的文章发表后，Weiss在2015年发表了1篇述评［2］，对此文章的结论提出了质疑：①金丝桃素（hypericin）不是圣约翰草提取物中抗抑郁的主要药效成分，也不是诱导PXR的主要成分，主要成分应该是贯叶金丝桃素（hyperforin）；②研究采用的商品化的圣约翰草提取物为Ucalm®，目前没有关于Ucalm®是否能够诱导CYP3A4的报道，研究者也没有测定Ucalm®中贯叶金丝桃素的含量，而不同的产品中贯叶金丝桃素的含量差异很大，也没有在研究中加入对CYP3A4诱导作用的阳性对照物，如小剂量咪达唑仑，证实Ucalm®能够诱导CYP3A4；③波普瑞韦的厂家在说明书中明确提出要避免合用圣约翰草提取物等CYP3A4诱导剂，以免导致抗病毒失败。］
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Jackson A，D’Avolio A，Moyle G，et al.Pharmacokinetics of the co-administration of boceprevir and St John’s wort to male and female healthy volunteers.J Antimicrob Chemother，2014，69（7）：1911-1915.
2. Weiss J，Haefeli WE.Comment on：Pharmacokinetics of the co-administration of boceprevir and St John’s wort to male and female healthy volunteers.J Antimicrob Chemother，2015，70（1）：322-323.
波普瑞韦+西地那非（boceprevir+sildenafil）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用，治疗肺动脉高压剂量的西地那非禁止与波普瑞韦合用，治疗ED的西地那非合用时剂量降至25mg q48h（P）；波普瑞韦（VICTRELIS）说明书建议：治疗肺动脉高压剂量的西地那非禁止与波普瑞韦合用，治疗ED的西地那非合用时剂量降至25mg q48h；Lexicomp列入X级，认为波普瑞韦能升高西地那非的血药浓度，增加了低血压、视觉改变、晕厥和阴茎持续勃起的副作用。
临床证据：
波普瑞韦是第一代直接抗病毒药，用于治疗丙型肝炎，是CYP3A4的抑制剂。西地那非是治疗勃起功能障碍的口服药物，体内经CYP3A4代谢，当与波普瑞韦合用时可能发生潜在的药动学相互作用。Mora-Peris等［1］通过13例男性健康受试者参与的一个固定顺序的自身对照试验，考察了西地那非和波普瑞韦合用的药代动力学变化。受试者在第0天口服单剂量西地那非25mg，然后经过9天（第1～9天）的洗脱期，在第10～15天口服波普瑞韦800mg tid，在第16天，合用单剂量波普瑞韦800mg和西地那非25mg。所有药物都是在餐后服用。留取第0天、第15天和第16天的血样，测定药物浓度，计算药代动力学参数。结果发现，药物合用耐受性良好，没有出现安全问题。合用波普瑞韦与西地那非单用时，西地那非的Cmax几何均数比值为1.9（95%可信区间1.5～2.4），AUC0→24h几何均数比值为2.7（2.1～3.4），N-去甲西地那非的Cmax几何均数比值为0.5（0.4～0.7）。合用西地那非不影响波普瑞韦的AUC和Cmax。提示临床应该谨慎合用西地那非和波普瑞韦，必要时调整西地那非的起始剂量为25mg。
作用机制：
推测波普瑞韦抑制CYP3A4而减慢西地那非的代谢。
证据级别：
R
参考文献
1. Mora-Peris B，Else L，Goldmeier D，et al.A Phase I study to assess the safety，tolerability and pharmacokinetic prof i le of boceprevir and sildenaf i l when dosed separately and together，in healthy male volunteers.J Antimicrob Chemother，2015，70（6）：1812-1815.