布地奈德+罗氟司特（budesonide+roflumilast）

吸入+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；加拿大的罗氟司特产品说明书建议避免与免疫抑制剂（吸入糖皮质激素除外）合用，美国的产品说明书没有这种警告信息；Lexicomp列入D级，认为罗氟司特能增强布地奈德的免疫抑制作用。

临床证据：

Hermann等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机开放三周期多剂量（7天）交叉对照试验证实，罗氟司特（500μg/d）和布地奈德（800μg吸入bid）之间不存在有临床意义的药动学相互作用，提示临床可以合用而无需调整剂量。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Hermann R，Siegmund W，Giessmann T，et al.The oral，once-daily phosphodiesterase 4 inhibitor roflumilast lacks relevant pharmacokinetic interactions with inhaled budesonide.J Clin Pharmacol，2007，47（8）：1005-1013.

布地奈德+葡萄柚汁（budesonide+grapefruit juice）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免合用，葡萄柚汁中活性成分的含量不稳定，无法准确调整布地奈德的剂量（A）；Lexicomp列入X级，认为葡萄柚汁能升高口服布地奈德血药浓度。

临床证据：

葡萄柚汁能抑制肠道CYP3A4而减轻肠道首关效应，布地奈德体内经CYP3A4代谢。Seidegård等［1］通过8例健康男性受试者参与的一个开放交叉自身对照试验，考察了葡萄柚汁对全身给药的布地奈德药动学过程的影响。受试者预先给予葡萄柚汁（常规浓度，200ml tid）共4天，或不服用葡萄柚汁，然后在第4天服用布地奈德缓释片3mg或者普通胶囊3mg。结果发现，葡萄柚汁不影响布地奈德的系统清除率，虽然回肠和邻近的结肠CYP3A的活性低于上端小肠；葡萄柚汁对缓释和常释剂型的布地奈德的影响相似，使布地奈德的生物利用度（AUC）增加1倍。推测葡萄柚汁通过抑制肠道CYP3A4能提高布地奈德的生物利用度，临床应该避免合用防止出现布地奈德浓度升高导致的肾上腺皮质功能衰退。

作用机制：

推测葡萄柚汁通过抑制肠道CYP3A4能提高布地奈德的生物利用度。

证据级别：

R

参考文献

1. Seidegård J，Randvall G，Nyberg L，et al.Grapefruit juice interaction with oral budesonide：equal effect on immediaterelease and delayed-release formulations.Pharmazie，2009，64（7）：461-465.

布地奈德+去氧孕烯／炔雌醇（budesonide+desogestrel/ethinylestradiol）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Seidegård等［1］通过40例健康女性参与的一个随机单盲安慰剂三交叉平行对照试验，考察了口服避孕药对口服布地奈德血浆浓度的影响。第1组口服避孕药（150µg去氧孕烯/30µg炔雌醇），第2组不服用避孕药（对照组）；两组患者都在2个周期内随机连续服用4.5mg布地奈德或安慰剂共7天。结果发现，与对照组相比，避孕药使布地奈德的浓度仅升高22%；布地奈德分别抑制避孕药组和安慰剂组的内源性可的松22%和28%；布地奈德没有影响炔雌醇的血药浓度。提示临床可以合用布地奈德和口服避孕药而无需调整剂量。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Seidegård J，Simonsson M，Edsbäcker S.Effect of an oral contraceptive on the plasma levels of budesonide and prednisolone and the inf l uence on plasma cortisol.Clin Pharmacol Ther，2000，67（4）：373-381.

布地奈德+伊曲康唑（budesonide+itraconazole）

吸入+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，避免导致库欣综合征（P）；Lexicomp列入X级，认为CYP3A4强抑制剂伊曲康唑能升高全身应用（非吸入）布地奈德的血药浓度。

临床证据：

临床在治疗过敏性支气管肺曲霉病时通常选择伊曲康唑，多数患者也同时采用局部或全身应用糖皮质激素抗炎，因此可能存在伊曲康唑通过抑制CYP3A而减慢糖皮质激素的代谢。de Wachter等［1］报道了1例囊性纤维化患者吸入布地奈德（400μg/d）后导致库欣综合征（Cushing’s syndrome），患者同时口服伊曲康唑，在用药后的2～6周出现了临床症状，包括肾上腺抑制作用延长等，停用药物后肾上腺功能缓慢恢复。Skov等［2］报道了1例囊性纤维化患者因过敏性支气管肺曲霉病而合用伊曲康唑和布地奈德，导致医源性的库欣综合征。随后Skov等［2］通过37例囊性纤维化患者参与的一个随机对照试验，考察了伊曲康唑和布地奈德合用对肾上腺和性腺功能的影响。25例患者接受ACTH 250µg（替可克肽）同时合用伊曲康唑和布地奈德，另外12例单用伊曲康唑。测定血浆肾素、卵泡刺激素、黄体生成素、黄体酮、雌二醇和睾酮等来观察对肾上腺和性腺功能的影响。结果发现，25例合用组中有11例出现肾上腺功能不全，而伊曲康唑单用组则没有发生肾上腺功能不全。Main等［3］报道1例囊性纤维化患者长期合用伊曲康唑（800mg/d）和吸入布地奈德（1600μg/d）而导致医源性库欣综合征，症状包括紫纹（striae）、满月脸、面部毛发增生、心境不稳、头痛、体重增加、月经不调和糖尿病治疗用胰岛素剂量增加等。内分泌检查提示肾上腺的自分泌和刺激分泌完全抑制。停用伊曲康唑和布地奈德3个月后症状好转，肾上腺分泌功能恢复。Raaska等［4］通过10例健康受试者参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了伊曲康唑对布地奈德药动学的影响，以及对肾上腺皮质功能的抑制作用。受试者服用伊曲康唑200mg/d或安慰剂共5天，第5天在给予伊曲康唑或安慰剂后1小时吸入单剂量的布地奈德1000μg。结果发现，与安慰剂相比，伊曲康唑使布地奈德的AUC增加4.2倍，Cmax升高1.6倍，使t 1/2从1.6小时延长至6.2小时。合用伊曲康唑后布地奈德对内源性皮质醇的抑制作用显著加强，使血浆可的松的AUC0.5h→10h和AUC0→23h分别减少43%和12%。Bolland等［5］报道了1例70岁的女性患者（白色人种）长期应用大剂量的吸入性激素（布地奈德）控制哮喘，后出现尖端赛多孢子菌感染（Scedosporium apiospermum infection），因此合用伊曲康唑治疗2个月，随后出现了医源性的库欣综合征，并出现继发性的肾上腺皮质功能不全，需要激素替代治疗。Blondin等［6］报道了1例布地奈德吸入制剂与伊曲康唑合用而发生相互作用，导致患者出现医源性库欣综合征。患者为71岁男性，自2008年开始使用吸入布地奈德（400µg/d）+福莫特罗治疗慢性阻塞性肺疾病3年，近6个月增至800µg/d。患者从2006年开始合用伊曲康唑（400mg/d）治疗肺曲霉病。患者报告近6个月食欲好，体重增加了20磅，血压升至175/90mmHg，不久出现了典型的库欣综合征症状，如满月脸等，并伴有双侧股骨头缺血性坏死。测定某两天早晨8：00的内源性皮质醇浓度分别降至0.76μg/dl和0.83μg/dl。降低布地奈德的吸入剂量至400µg/d，尝试调整伊曲康唑的剂量，但是患者4天后死于大面积心肌梗死。提示大剂量的吸入布地奈德和伊曲康唑合用可能引起医源性库欣综合征和继发性肾上腺功能不全。综合上述研究和报道，推测伊曲康唑通过强烈抑制CYP3A4而显著抑制布地奈德的体内代谢，临床应该谨慎合用布地奈德和伊曲康唑，并密切监测布地奈德的血药浓度，及时调整剂量。

作用机制：

推测伊曲康唑抑制CYP3A4而显著减慢布地奈德的代谢，从而诱发库欣综合征。

证据级别：

2R+5C

参考文献

1. de Wachter E，Malfroot A，de Schutter I，et al.Inhaled budesonide induced Cushing’s syndrome in cystic fibrosis patients，due to drug inhibition of cytochrome P450.J Cyst Fibros，2003，2（2）：72-75.

2. Skov M，Main KM，Sillesen IB，et al.Iatrogenic adrenal insufficiency as a side-effect of combined treatment of itraconazole and budesonide.Eur Respir J，2002，20（1）：127-133.

3. Main KM，Skov M，Sillesen IB，et al.Cushing’s syndrome due to pharmacological interaction in a cystic fi brosis patient.Acta Paediatr，2002，91（9）：1008-1011.

4. Raaska K，Niemi M，Neuvonen M，et al.Plasma concentrations of inhaled budesonide and its effects on plasma cortisol are increased by the cytochrome P4503A4 inhibitor itraconazole.Clin Pharmacol Ther，2002，72（4）：362-369.

5. Bolland MJ，Bagg W，Thomas MG，et al.Cushing’s syndrome due to interaction between inhaled corticosteroids and itraconazole.Ann Pharmacother，2004，38（1）：46-49.

6. Blondin MC，Beauregard H，Serri O.Iatrogenic Cushing syndrome in patients receiving inhaled budesonide and itraconazole or ritonavir：two cases and literature review.Endocr Pract，2013，19（6）：e138-e141.

布洛芬+伏立康唑（ibuprofen+voriconazole）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，特别是布洛芬大剂量或长期合用（P）；Lexicomp列入C级，认为伏立康唑能升高布洛芬血药浓度，特别是S-布洛芬的浓度。

临床证据：

Hynninen等［1］通过12例健康男性受试者参与的随机对照试验，考察了伏立康唑对布洛芬两种构型药动学的影响。受试者单独服用消旋布洛芬400mg，或者在服用伏立康唑（第1天400mg bid，第2天200mg bid）1小时后合用单剂量布洛芬400mg。测定血浆中S-（+）和R-（-）构型布洛芬的药动学参数。结果发现，合用伏立康唑使S-（+）布洛芬的平均AUC增至对照组的205%（P ＜ 0.001），使Cmax升至122%（P ＜ 0.01），使t 1/2由2.4小时延至3.2小时（P ＜0.01）。伏立康唑使S-（+）布洛芬的增加倍数超过了生物等效性可接受的上限值1.25倍，但对R-（-）布洛芬基本没有影响。提示临床应该谨慎合用并及时调整布洛芬的剂量。

作用机制：

伏立康唑可能通过抑制CYP2C9而显著减慢了S-（+）布洛芬的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Hynninen VV，Olkkola KT，Leino K，et al.Effects of the antifungals voriconazole and fluconazole on the pharmacokinetics of S-（+）-and R-（-）-Ibuprofen.Antimicrob Agents Chemother，2006，50（6）：1967-1972.

布洛芬+氟康唑（ibuprofen+fluconazole）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Hynninen等［1］通过12例健康男性受试者参与的随机对照试验，考察了氟康唑对布洛芬两种构型药动学的影响。受试者单独服用消旋布洛芬400mg，或者在服用氟康唑（第1天400mg/d，第2天200mg/d）1小时后合用单剂量布洛芬400mg。测定血浆中S-（+）和R-（-）构型布洛芬的药动学参数。结果发现，氟康唑使S-（+）布洛芬的平均AUC增至对照组的183%，使Cmax升至116%，使t1/2由2.4小时延至3.1小时。氟康唑使S-（+）布洛芬的增加倍数超过了生物等效性可接受的上限值1.25倍，但对R-（-）布洛芬基本没有影响。提示临床应该谨慎合用并及时调整布洛芬的剂量。

作用机制：

氟康唑可能通过抑制CYP2C9而显著减慢了S-（+）布洛芬的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Hynninen VV，Olkkola KT，Leino K，et al.Effects of the antifungals voriconazole and fluconazole on the pharmacokinetics of S-（+）-and R-（-）-Ibuprofen.Antimicrob Agents Chemother，2006，50（6）：1967-1972.

布洛芬+甲氨蝶呤（ibuprofen+methotrexate）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用抗风湿剂量（≤15mg/周）的甲氨蝶呤，避免与抗肿瘤剂量（＞1g/m2）的甲氨蝶呤合用（P）；Lexicomp列入D级，认为NSAIDs能升高甲氨蝶呤的血药浓度。

临床证据：

Iqbal等［1］考察了布洛芬等NSAIDs与甲氨蝶呤合用治疗风湿性关节炎时，对甲氨蝶呤药动学的影响。结果发现，甲氨蝶呤的清除率、表观分布容积、t1/2等药动学参数不受布洛芬等NSAIDs的影响。合用NSAIDs增加了甲氨蝶呤血药浓度的个体差异，但是这种影响不具有临床意义。提示临床在治疗风湿性关节炎时可以合用这两类药物。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Iqbal MP，Baig JA，Ali AA，et al.The effects of non-steroidal anti-inf l ammatory drugs on the disposition of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis.Biopharm Drug Dispos，1998，19（3）：163-167.

布洛芬+培美曲塞（ibuprofen+pemetrexed）

口服+静脉

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为肾功能正常（eGFR＞80ml/min）可以合用NSAIDs和培美曲塞，eGFR在45～79ml/min之间要避免合用。

临床证据：

培美曲塞是结构类似于甲氨蝶呤的抗肿瘤药，由于NSAIDs能影响甲氨蝶呤的排泄而增加毒性。因此，Sweeney等［1］通过27例患者参与的一个随机交叉对照试验，考察了布洛芬对培美曲塞药动学的影响。肿瘤患者（肌酐清除率＞60ml/min）随机在第一或第二程的培美曲塞化疗中加用布洛芬：在1个21天的周期中，第1天给予培美曲塞500mg/m2，所有患者补充口服叶酸和肌内注射维生素B12，在开始培美曲塞治疗的前2天给予布洛芬400mg qid。结果发现，合用布洛芬使培美曲塞的清除率下降16%，Cmax升高15%，AUC增加20%。提示培美曲塞与布洛芬合用要谨慎，可能需要调整剂量。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Sweeney CJ，Takimoto CH，Latz JE，et al.Two drug interaction studies evaluating the pharmacokinetics and toxicity of pemetrexed when coadministered with aspirin or ibuprofen in patients with advanced cancer.Clin Cancer Res，2006，12（2）：536-542.

布洛芬+氢氧化铝（ibuprofen+aluminium hydroxide）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免合用布洛芬和氢氧化铝（A）；Lexicomp列入B级，认为抗酸药能减少NSAIDs的吸收。

临床证据：

Mäenpää等［1］通过12例健康男性受试者参与的双盲随机两周期交叉对照试验，考察了布洛芬缓释制剂中的辅料氢氧化铝对布洛芬胃肠道耐受性的影响。受试者服用普通布洛芬800mg tid或含200mg氢氧化铝辅料的布洛芬800mg tid共5天后，比较两组治疗前和治疗5天后在给予最后1剂药物2小时后的胃镜下胃肠道黏膜情况，并测定胃液pH。结果发现，普通片剂和含氢氧化铝的缓冲片剂分别有2例和7例受试者出现胃窦部位的腐蚀，而胃体部位分别有5例和13例受试者出现了腐蚀，显示氢氧化铝增加了布洛芬对胃肠道的刺激作用。提示长期应用氢氧化铝的患者应该避免合用大剂量的布洛芬。Parojcić等［2］通过meta分析认为，氢氧化铝对布洛芬的吸收有延迟作用。而可溶性研究发现，Al3 +的存在能形成不溶性的布洛芬盐，不利于布洛芬的吸收。

作用机制：

氢氧化铝使布洛芬形成不溶性的布洛芬盐而延缓其吸收，并增加局部胃肠道的刺激。

证据级别：

2R

参考文献

1. Mäenpää J，Tarpila A，Jouhikainen T，et al.Magnesium hydroxide in ibuprofen tablet reduces the gastric mucosal tolerability of ibuprofen.J Clin Gastroenterol，2004，38（1）：41-45.

2. ParojcićJ，Corrigan OI.Rationale for ibuprofen co-administration with antacids：potential interaction mechanisms affecting drug absorption.Eur J Pharm Biopharm，2008，69（2）：640-647.