茶碱+环丙沙星（theophylline+ciprofloxacin）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，适当减少茶碱剂量（25%～50%），或者换成其他氟喹诺酮类药物（P）；说明书有类似描述；Lexicomp列入D级，认为氟喹诺酮类药物减慢茶碱的代谢，其中环丙沙星和依诺沙星的影响最强；也可能增加中枢兴奋的副作用。

临床证据：

Gillum等［1］通过5例受试者参与的一个随机四周期交叉对照试验，考察了环丙沙星对茶碱药动学的影响。受试者在4个周期内随机接受：①环丙沙星500mg bid共7天，在d6合用单剂量茶碱400mg；②克拉霉素1g bid共7天，在d6合用单剂量茶碱400mg；③环丙沙星（500mg bid）+克拉霉素（1g bid）共7天，在d6合用单剂量茶碱400mg；④在d6服用单剂量茶碱400mg。测定服用茶碱后46小时内特定时间点的血药浓度。结果发现，茶碱单用时、合用克拉霉素时、合用环丙沙星时，合用克拉霉素+环丙沙星时的AUC0→inf i nity分别为（144±29）mg·h/ml、（151±21）mg·h/ml、（207±37）mg·h/ml和（222±40）mg·h/ml。合用环丙沙星使茶碱的AUC增加45%（15%～77%）。茶碱单用时、合用克拉霉素时、合用环丙沙星时，合用克拉霉素+环丙沙星时的t1/2分别为（9.8±2.6）小时、（10.5±1.5）小时、（15.2±2.1）小时和（14.7±1.9）小时。提示环丙沙星能显著减慢茶碱的代谢，临床应该谨慎合用。

作用机制：

推测环丙沙星抑制茶碱经CYP1A2的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Gillum JG，Israel DS，Scott RB，et al.Effect of combination therapy with ciprofloxacin and clarithromycin on theophylline pharmacokinetics in healthy volunteers.Antimicrob Agents Chemother，1996，40（7）：1715-1716.

茶碱+黄豆苷元（theophylline+daidzein）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Peng等［1］通过20例健康受试者参与的一个随机单盲安慰剂平行对照试验，考察了黄豆苷元（200mg bid，第1～12天）对茶碱（单剂量100mg，第1天、第12天）药动学的影响。结果发现，与茶碱单用相比，合用黄豆苷元使茶碱的AUC0→inf i nity增加（33.77±21.45）%，Cmax升高（23.54±16.93）%，t1/2延长（41.39±45.92）%。提示黄豆苷元大剂量时能抑制CYP1A2，轻度影响茶碱的代谢，临床合用时要谨慎并根据茶碱的血药浓度及时调整剂量。

作用机制：

推测黄豆苷元大剂量时可抑制CYP1A2而轻度减慢茶碱的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Peng WX，Li HD，Zhou HH.Effect of daidzein on CYP1A2 activity and pharmacokinetics of theophylline in healthy volunteers.Eur J Clin Pharmacol，2003，59（3）：237-241.

茶碱+灰黄霉素（theophylline+griseofulvin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

此前有报道认为灰黄霉素和茶碱存在相互作用。Rasmussen等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了灰黄霉素（500mg/d，第1～9天）对单剂量茶碱（氨茶碱300mg，第8天）药动学的影响。结果发现，与单用相比，合用灰黄霉素使茶碱的平均总清除率增至84ml/min，t1/2由6.6小时缩至5.7小时。推测灰黄霉素能通过诱导CYP1A2而轻度加快茶碱的代谢，但这一相互作用程度缺乏临床意义。

作用机制：

推测灰黄霉素能诱导CYP1A2而轻度加快茶碱代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Rasmussen BB，Jeppesen U，Gaist D，et al.Griseofulvin and fluvoxamine interactions with the metabolism of theophylline.Ther Drug Monit，1997，19（1）：56-62.

茶碱+吉米沙星（theophylline+gemifloxacin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Davy等［1］通过15例健康受试者参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了吉米沙星（320mg）对茶碱达稳态后（8～15mg/L）药动学的影响。结果发现，与安慰剂相比，茶碱的药动学过程不受吉米沙星的影响，合用吉米沙星和安慰剂时的Cmax分别为8.12～17.71mg/L和8.79～16.35mg/L，AUC0→12h分别为84.6～177.5mg·h/L和94.8～165.1mg·h/L。两者合用耐受性好，没有异常的不良事件。提示茶碱和吉米沙星合用不存在药物相互作用，临床可以根据情况选择合用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Davy M，Allen A，Bird N，et al.Lack of effect of gemi fl oxacin on the steady-state pharmacokinetics of theophylline in healthy volunteers.Chemotherapy，1999，45（6）：478-484.

茶碱+甲苯咪唑（theophylline+mebendazole）

注射+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Schneider等［1］通过6例健康男性受试者参与的一个随机交叉对照试验证实，甲苯咪唑对静脉茶碱的药动学过程没有显著性影响。提示两者之间不存在有临床意义的药物相互作用，合用无需调整剂量。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Schneider D，Gannon R，Sweeney K，et al.Theophylline and antiparasitic drug interactions.A case report and study of the in fl uence of thiabendazole and mebendazole on theophylline pharmacokinetics in adults.Chest，1990，97（1）：84-87.

茶碱+甲氧氯普胺（theophylline+metoclopramide）

口服+口服

临床建议：

有限的信息提示临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

心脏移植术后有30%～80%的患者会出现神经系统的并发症，其中癫痫占2%～20%。主要的危险因素是免疫抑制状态、感染和脑损伤。Urbanowicz等［1］报道了2例心脏移植术后的患者，在第7天和第15天出现癫痫大发作。并未发现显著的神经损伤，头颅磁共振结果也排除中枢神经系统感染和脑卒中。怀疑这两次发作的原因与两种非免疫抑制剂甲氧氯普胺和茶碱之间的相互作用有关。2例年轻的心脏移植手术患者（26岁和33岁）在术后第7天和第15天出现了癫痫发作。2例患者都接受了标准的三重免疫抑制治疗，包括他克莫司（两患者分别为9ng/L和10.2ng/L）、吗替麦考酚酯和糖皮质激素。由于患者出现胃肠道不适而使用甲氧氯普胺（20mg qd im），术后因心动过缓而使用茶碱，2例患者的茶碱血浆浓度分别为36μg/ml和34μg/ml（正常治疗范围5～20μg/ml）。作者推测，过量的茶碱和甲氧氯普胺同时使用，可能是引起新的癫痫发作的原因，特别是在心脏移植术后的年轻患者，提示临床应该谨慎合用［编者注：此个案报道怀疑是茶碱血药浓度过高导致的癫痫样发作，但是没有具体的茶碱给药剂量，所以茶碱血药浓度升高不能直接归因于茶碱和甲氧氯普胺的相互作用］。

作用机制：

不详。

证据级别：

2C

参考文献

1. Urbanowicz T，Pawowska M，Buczkowski P，et al.Seizures after heart transplantation-two cases of nonimmunosuppressant drug interactions in young patients.Ann Transplant，2014，19：417-420.

茶碱+克拉霉素（theophylline+clarithromycin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用，起始合用时需要监测茶碱浓度（C）；茶碱说明书中要求合用时降低茶碱剂量；Lexicomp列入D级，认为大环内酯类药物能减慢茶碱的代谢，尤其以红霉素和醋竹桃霉素（troleandomycin）影响较大。

临床证据：

Gillum等［1］通过5例受试者参与的一个随机四周期交叉对照试验，考察了环丙沙星、克拉霉素对茶碱药动学的影响。受试者在4个周期内随机接受：①环丙沙星500mg bid共7天，在d6合用单剂量茶碱400mg；②克拉霉素1g bid共7天，在d6合用单剂量茶碱400mg；③环丙沙星（500mg bid）+克拉霉素（1g bid）共7天，在d6合用单剂量茶碱400mg；④在d6服用单剂量茶碱400mg。测定服用茶碱后46小时内特定时间点的血药浓度。结果发现，茶碱单用时、合用克拉霉素时、合用环丙沙星时，合用克拉霉素+环丙沙星时的AUC0→infinity分别为（144±29）mg·h/ml、（151±21）mg·h/ml、（207±37）mg·h/ml和（222±40）mg·h/ml。合用克拉霉素使茶碱AUC增加8%（-24%～+46%）。茶碱单用时、合用克拉霉素时、合用环丙沙星时，合用克拉霉素+环丙沙星时的t1/2分别为（9.8±2.6）小时、（10.5±1.5）小时、（15.2±2.1）小时和（14.7±1.9）小时。提示克拉霉素对茶碱的代谢没有影响，临床可以合用。Nakamura等［2］报道了1例患者合用左氧氟沙星引起茶碱清除率降低。患者为59岁的日本男性，因肺气肿服用茶碱，当加用克拉霉素和左氧氟沙星后出现兴奋、失眠和心动过速等茶碱中毒症状。进一步检测发现，合用克拉霉素和左氧氟沙星后茶碱的清除率降低60%，减少茶碱剂量后血药浓度降低，但是茶碱的清除率仍然没有改善；停用左氧氟沙星后茶碱浓度降低，清除率恢复到单用时的水平。此前普遍认为左氧氟沙星不影响茶碱的清除率，但是此病例显示左氧氟沙星和克拉霉素合用后能显著降低茶碱的清除率而导致中毒，停用左氧氟沙星后清除率恢复，提示左氧氟沙星影响了茶碱的清除，克拉霉素与茶碱不存在有临床意义的药动学相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R+C

参考文献

1. Gillum JG，Israel DS，Scott RB，et al.Effect of combination therapy with ciprofloxacin and clarithromycin on theophylline pharmacokinetics in healthy volunteers.Antimicrob Agents Chemother，1996，40（7）：1715-1716.

2. Nakamura H，Ohtsuka T，Enomoto H，et al.Effect of levofloxacin on theophylline clearance during theophylline and clarithromycin combination therapy.Ann Pharmacother，2001，35（6）：691-693.

茶碱+兰索拉唑（theophylline+lansoprazole）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Dilger等［1］通过20例健康受试者（CYP2C19快代谢型）参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了兰索拉唑（60mg/d第1～10天）或安慰剂对茶碱（350mg bid第8～10天）药动学的影响。结果发现，与安慰剂相比，兰索拉唑对茶碱的药动学过程没有影响。Pan等［2］通过30例健康男性受试者参与的一个随机对照试验，考察了兰索拉唑（30mg/d第5～11天）对茶碱达稳态后（200mg bid第1～11天）药动学的影响。结果发现，与茶碱单用相比，兰索拉唑对达稳态后的茶碱药动学参数没有影响；兰索拉唑与茶碱合用耐受性好。提示茶碱与兰索拉唑之间不存在有临床意义的药物相互作用，临床合用无需调整剂量。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

2R

参考文献

1. Dilger K，Zheng Z，Klotz U.Lack of drug interaction between omeprazole，lansoprazole，pantoprazole and theophylline.Br J Clin Pharmacol，1999，48（3）：438-444.

2. Pan WJ，Goldwater DR，Zhang Y，et al.Lack of a pharmacokinetic interaction between lansoprazole or pantoprazole and theophylline.Aliment Pharmacol Ther，2000，14（3）：345-352.

茶碱+芦氟沙星（theophylline+rufloxacin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Kinzig-Schippers等［1］通过12例健康男性受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了芦氟沙星（400mg的负荷剂量，200mg/d第2～7天）达稳态后对茶碱（146mg bid第4～6天）药动学的影响。结果发现，芦氟沙星不影响达稳态后茶碱的药动学过程，提示临床可以合用而无需调整剂量。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Kinzig-Schippers M，Fuhr U，Cesana M，et al.Absence of effect of ru fl oxacin on theophylline pharmacokinetics in steady state.Antimicrob Agents Chemother，1998，42（9）：2359-2364.