- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 1344字
- 2020-08-28 21:53:16
茶碱+食物（theophylline+food）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Urmös等［1］通过试验发现，食物不影响缓释茶碱的生物利用度。Pabst等［2］通过18例健康受试者参与的一个随机三交叉对照试验，考察了普通食物和高脂饮食对单剂量茶碱缓释片（350mg）吸收的影响。结果发现，与空腹相比，普通食物和高脂饮食不影响茶碱的AUC和Cmax，食物轻度延缓了茶碱的吸收（tmax）。综上所述，食物不影响茶碱的药动学过程。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
2R
参考文献
1. Urmös I，Grézal G，Balogh Nemes K，et al.Food interaction study of a new theophylline（Egif i lin）200 and 400mg retard tablet in healthy volunteers.Int J Clin Pharmacol Ther，1997，35（2）：65-70.
2. Pabst G，Weber W，Müller M，et al.The effect of food on theophylline absorption.Arzneimittelforschung，1998，48（5A）：569-573.
茶碱+特比萘芬（theophylline+terbinafine）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Trépanier等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机开放交叉对照试验，考察了特比萘芬达稳态后对单剂量茶碱（5mg/kg）药动学的影响。结果发现，与单用相比，合用特比萘芬使茶碱的AUC增加16%，口服清除率降低14%，t 1/2延长24%。提示特比萘芬轻度影响茶碱的代谢，但是这一相互作用程度缺乏临床意义。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Trépanier EF，Nafziger AN，Amsden GW.Effect of terbina fi ne on theophylline pharmacokinetics in healthy volunteers.Antimicrob Agents Chemother，1998，42（3）：695-697.
茶碱+特布他林（theophylline+terbutaline）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用，但茶碱不能减轻特布他林引起的肾上腺素受体的下调（C）；Lexicomp列入C级，认为合用增加交感神经兴奋作用。
临床证据：
Danziger等［1］通过12例儿童哮喘患者参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验证实，特布他林（0.075mg/kg tid）对缓释茶碱（10mg/kg bid）的药动学过程没有显著性影响，合用特布他林使茶碱的谷浓度从（13.8±4.0）μg/ml降至（10.8±3.6）μg/ml，肺功能检查峰流速从（285±30）L/min升高至（310±29）L/min。Garty等［2］通过6例成年哮喘患者参与的一个随机安慰剂交叉对照试验，考察了特布他林（2.5mg tid）或安慰剂对缓释茶碱（200～400mg bid）药动学的影响。结果发现，与安慰剂相比，特布他林使茶碱的谷浓度由8.1μg/ml降至7.3μg/ml，但不影响茶碱的Cmax和t max，t 1/2从9.0小时降至7.5小时，清除率从20.2ml（/h·kg）升至24.8ml（/h·kg），使峰流速从316L/min升高至370L/min。提示特布他林通过加快茶碱的代谢清除而轻度影响其药动学过程，这一相互作用程度不具有临床意义。使用肾上腺素受体激动剂治疗哮喘等疾病时，常出现肾上腺素受体下调而导致药物敏感性降低的现象。Derks等［3］通过8例健康受试者参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照体内试验，考察了茶碱对特布他林引起的肾上腺素受体下调的影响。缓释特布他林5mg/d和缓释茶碱或安慰剂合用7天，测定特布他林的血药浓度-效应关系，其中嗜酸性粒细胞减少和低钾血症作为全身效应的参数。结果发现，与安慰剂相比，合用1周后，以嗜酸性粒细胞减少为指标，茶碱组的EC50从基线时的（1.87±1.66）ng/L升至（2.73±1.99）ng/L，安慰剂组特布他林的EC50从基线水平升至（3.78±2.18）ng/L；以低钾血症作为衡量指标，茶碱组的EC50从基线时的（4.70±2.91）ng/L升至（5.64±2.59）ng/L，安慰剂组特布他林的EC50从基线水平升至（8.52±7.26）ng/L。提示非选择性PDE抑制剂茶碱不能减轻特布他林引起的肾上腺素受体的下调。
作用机制：
特布他林轻度加快茶碱的代谢清除，但茶碱不能减轻特布他林引起的肾上腺素受体的下调。
证据级别：
3R
参考文献
1. Danziger Y，Garty M，Volwitz B，et al.Reduction of serum theophylline levels by terbutaline in children with asthma.Clin Pharmacol Ther，1985，37（4）：469-471.
2. Garty M，Paul-Keslin L，Ilfeld DN，et al.Increased theophylline clearance in asthmatic patients due to terbutaline.Eur J Clin Pharmacol，1989，36（1）：25-28.
3. Derks MG，Koopmans RP，Oosterhoff E，et al.Prevention by theophylline of beta-2-receptor down regulation in healthy subjects.Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2000，25（3-4）：179-188.
茶碱+替加色罗（theophylline+tegaserod）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
体外研究显示，替加色罗能抑制CYP1A2。Zhou等［1］通过18例受试者参与的一个随机开放两周期交叉对照试验，考察了替加色罗（6mg第1～2天）对单剂量茶碱（控释茶碱600mg第2天）药动学和安全性的影响。结果发现，替加色罗不影响茶碱的代谢，提示茶碱和替加色罗合用无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Zhou H，Khalilieh S，Svendsen K，et al.Tegaserod coadministration does not alter the pharmacokinetics of theophylline in healthy subjects.J Clin Pharmacol，2001，41（9）：987-993.
茶碱+酮替芬（theophylline+ketotifen）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Garty等［1］通过6例儿童哮喘患者参与的一个随机交叉对照试验证实，酮替芬口服达稳态（1mg bid共8天）后不影响单剂量茶碱（氨茶碱6mg/kg）的药动学过程，也不影响茶碱对受试者的心率、脉压等药效学指标的作用。提示酮替芬和茶碱之间不存在药物相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Garty M，Scolnik D，Danziger Y，et al.Non-interaction of ketotifen and theophylline in children with asthma-an acute study.Eur J Clin Pharmacol，1987，32（2）：187-189.
茶碱+托波力农（theophylline+toborinone）
口服+注射
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Tammara等［1］通过患者参与的一个随机对照试验证实，托波力农［1.0µg/（kg∙min），输注6小时］和茶碱（口服，3.5mg/kg）合用对彼此的药动学过程没有显著性影响，提示临床可以根据情况选择合用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Tammara B，Trang JM，Miyamoto G，et al.The effects of concomitant administration of theophylline and toborinone on the pharmacokinetics of both compounds in poor and extensive metabolizers via CYP2D6.J Clin Pharmacol，2002，42（5）：492-500.
茶碱+西洛司特（theophylline+cilomilast）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
西洛司特是选择性PDE4抑制剂。Murdoch等［1］考察了西洛司特对非选择性PDE抑制剂茶碱药动学的影响。结果发现，西洛司特重复用药不影响达稳态后茶碱的药动学过程，茶碱也不影响达稳态后西洛司特的药动学过程。两者合用耐受性好。提示茶碱和西洛司特不存在药动学的相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Murdoch RD，Zussman B，Scho fi eld JP，et al.Lack of pharmacokinetic interactions between cilomilast and theophylline or smoking in healthy volunteers.J Clin Pharmacol，2004，44（9）：1046-1053.
茶碱+西咪替丁（theophylline+cimetidine）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用，注意监测茶碱血药浓度（C）；茶碱的说明书提示“西咪替丁可降低本品肝清除率，合用时可增加茶碱的血清浓度和（或）毒性”；Lexicomp列入D级，认为西咪替丁减慢茶碱的代谢。
临床证据：
Reitberg等［1］通过6例男性受试者参与的一个随机交叉对照研究，考察了西咪替丁对茶碱代谢的影响。结果发现，合用西咪替丁使茶碱的t 1/2延长36.2%，使茶碱清除率降低18.5%，但不影响其Vd。DeAngelis等［2］通过10例健康男性受试者参与的一个随机交叉对照研究发现，小剂量西咪替丁可以降低茶碱的清除率，但是相互作用强度缺乏临床意义。McEwen等［3］通过12例健康非吸烟受试者（7男5女）参与的一个随机交叉安慰剂对照研究，考察了西咪替丁（800mg/d）和安慰剂应用7天后对单剂量口服茶碱250mg药动学的影响。结果发现，安慰剂组和西咪替丁组的口服清除率分别为（4.78±1.96）L/h和（3.58±1.07）L/h，西咪替丁和安慰剂组茶碱的t 1/2分别为（6.11±1.29）小时和（5.05±1.43）小时；与安慰剂相比，西咪替丁使茶碱的血浆浓度升高15%～50%。Boehning等［4］通过30例COPD患者参与的一个单盲随机研究证实，西咪替丁400mg bid应用1周后使茶碱的血药浓度平均升高32%，但是相互作用程度不具有临床意义。Gaska等［5］通过12例非吸烟健康男性参与的一个随机对照研究，考察了西咪替丁持续输注和间断输注对茶碱药动学的影响。受试者静脉输注氨茶碱0.9mg（/kg∙h）共6小时，然后随机接受西咪替丁间断静脉给药（300mg iv共15分钟，q6h）或持续静脉给药（50mg/h iv），共50小时。结果发现，茶碱单用、合用间断静脉西咪替丁或持续输注西咪替丁时茶碱的清除率、Vd没有差异；只有安慰剂组和西咪替丁持续输注组茶碱的t 1/2有轻微差异，分别为（7.59±2.52）小时和（9.05±3.17）小时。提示西咪替丁静脉给药和茶碱静脉给药时不存在有临床意义的药物相互作用。Nix等［6］通过26例男性受试者参与的一个随机安慰剂对照试验，考察了西咪替丁（200mg bid共7天）对茶碱达稳态时（8～15µg/ml）药动学的影响。结果发现，西咪替丁使茶碱第1天的清除率降低5%，第4～7天的口服清除率降低12%。提示西咪替丁400mg/d对茶碱药动学的影响缺乏临床意义。Mojtahedzadeh等［7］通过18例慢性支气管痉挛患者参与的试验，考察了静脉西咪替丁（50mg/h）对小剂量氨茶碱（10.8mg/h）持续输注药动学的影响。结果发现，西咪替丁不影响茶碱的排泄率。Islam等［8］通过15例呼吸暂停的早产儿（孕龄为26～33周）考察了茶碱在早产儿体内的药动学规律。患儿给予茶碱负荷剂量3～6mg/kg，随后接受静脉滴注0.5～3.0mg（/kg∙12h），其中9例患者合用西咪替丁至少7天。结果发现，西咪替丁不影响茶碱的代谢过程，提示临床可以合用茶碱和西咪替丁。
作用机制：
不详。
证据级别：
8R
参考文献
1. Reitberg DP，Bernhard H，Schentag JJ.Alteration of theophylline clearance and half-life by cimetidine in normal volunteers.Ann Intern Med，1981，95（5）：582-585.
2. DeAngelis C，Walker SE，Bartle WR.Effect of low-dose cimetidine on theophylline metabolism.Clin Pharm，1983，2（6）：563-567.
3. McEwen J，McMurdo ME，Moreland TA.The effects of once-daily dosing with ranitidine and cimetidine on theophylline pharmacokinetics.Eur J Drug Metab Pharmacokinet，1988，13（3）：201-205.
4. Boehning W.Effect of cimetidine and ranitidine on plasma theophylline in patients with chronic obstructive airways disease treated with theophylline and corticosteroids.Eur J Clin Pharmacol，1990，38（1）：43-45.
5. Gaska JA，Tietze KJ，Rocci ML Jr，et al.Theophylline pharmacokinetics：effect of continuous versus intermittent cimetidine i.v.infusion.J Clin Pharmacol，1991，31（7）：668-672.
6. Nix DE，Di Cicco RA，Miller AK，et al.The effect of low-dose cimetidine（200mg twice daily）on the pharmacokinetics of theophylline.J Clin Pharmacol，1999，39（8）：855-865.
7. Mojtahedzadeh M，Sadray S，Hadjibabaie M，et al.Determination of theophylline clearance after cimetidine infusion in critically ill patients.J Infus Nurs，2003，26（4）：234-238.
8. Islam SI，Ali AS，Sheikh AA，et al.Pharmacokinetics of theophylline in preterm neonates during the fi rst month of life.Saudi Med J，2004，25（4）：459-465.
茶碱+异烟肼（theophylline+isoniazid）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入C级，认为异烟肼可能增加茶碱的血药浓度。
临床证据：
异烟肼能抑制肝药酶，可能影响茶碱的代谢。Torrent等［1］报道了1例成年女性患者因慢性哮喘应用茶碱（350mg bid）治疗，后为治疗肠结核而合用异烟肼（300mg/d），1个月后茶碱的浓度高于治疗窗（24.1mg/L）而出现中毒症状。停用异烟肼后，茶碱浓度逐渐恢复正常。当再次合用异烟肼（300mg/d）和茶碱（400mg bid），茶碱的谷浓度逐渐升至中毒浓度24.1mg/L。停用异烟肼后，茶碱的浓度又逐渐降至12.9mg/L。提示长期合用异烟肼可导致茶碱浓度升高，临床应该谨慎合用并监测茶碱的血药浓度。
作用机制：
不详。
证据级别：
C
参考文献
1. Torrent J，Izquierdo I，Cabezas R，et al.Theophylline-isoniazid interaction.DICP，1989，23（2）：143-145.