茶碱+异烟肼／利福平／乙胺丁醇／吡嗪酰胺（theophylline+isoniazid/rifampicin/ethambutol/pyrazinamide）

注射+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Ahn等［1］通过20例肺结核并使用氨茶碱［7.35mg/（kg∙d）iv gtt］的患者参与的一个前瞻性对照试验，考察了异烟肼/利福平/乙胺丁醇/吡嗪酰胺联合抗结核药对茶碱药动学的影响。结果发现，与茶碱单用相比，合用抗结核药后第5～7天茶碱的浓度降低，t1/2缩短，清除率升高。提示异烟肼/利福平/乙胺丁醇/吡嗪酰胺抗结核组合能诱导茶碱的代谢，临床在治疗哮喘或COPD伴肺结核患者采用异烟肼/利福平/乙胺丁醇/吡嗪酰胺抗结核的同时，应该密切监测茶碱的血药浓度并及时调整剂量。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Ahn HC，Lee YC.The clearance of theophylline is increased during the initial period of tuberculosis treatment.Int J Tuberc Lung Dis，2003，7（6）：587-591.

茶碱+茚地那韦（theophylline+indinavir）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为蛋白酶抑制剂能降低茶碱的血药浓度。

临床证据：

Mistry等［1］通过16例健康男性受试者参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了茚地那韦多剂量（300mg tid第2～7天）给药后对单剂量茶碱（250mg第2天和第7天）药动学的影响。结果发现，与安慰剂相比，合用茚地那韦使茶碱的AUC0→24h增加18%，Cmax升高8%，但这一相互作用程度不具有临床意义。

作用机制：

茚地那韦达稳态后轻度抑制茶碱的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Mistry GC，Laurent A，Sterrett AT，et al.Effect of indinavir on the single-dose pharmacokinetics of theophylline in healthy subjects.J Clin Pharmacol，1999，39（6）：636-642.

茶碱+扎鲁司特（theophylline+zafirlukast）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入C级，认为茶碱能降低扎鲁司特的血药浓度，而扎鲁司特能升高茶碱血药浓度。

临床证据：

Katial等［1］报道了1例15岁的女孩因哮喘服用茶碱300mg bid，血药浓度稳定在11μg/ml，最近患者合用扎鲁司特后茶碱的血药浓度达到了24μg/ml，后停用茶碱再次重新服用，结果茶碱的血药浓度一直在18～27μg/ml之间波动。患者停用茶碱和扎鲁司特1周后再次给予茶碱75mg bid，2天后血药浓度达到2.3～2.6μg/ml，第3天再次开始合用扎鲁司特200mg bid，第5天茶碱的血药浓度急剧升高7倍（18.3μg/ml），AUC由29.3mg·h/L增至197mg·h/L。推测高剂量的扎鲁司特可能抑制CYP1A2而减慢了茶碱的代谢。结果提示临床应该谨慎合用茶碱和扎鲁司特，并密切监测茶碱的浓度，及时调整剂量。

作用机制：

推测高剂量的扎鲁司特可能抑制CYP1A2而减慢了茶碱的代谢。

证据级别：

C

参考文献

1. Katial RK，Stelzle RC，Bonner MW，et al.A drug interaction between zafirlukast and theophylline.Arch Intern Med，1998，158（15）：1713-1715.

茶碱+左氧氟沙星（theophylline+levofloxacin）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；茶碱说明书提示合用左氧氟沙星时要适当减量；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Nakamura等［1］报道了1例患者合用左氧氟沙星引起茶碱的清除率降低。患者为59岁的日本男性，因肺气肿服用茶碱，当加用克拉霉素和左氧氟沙星后出现兴奋、失眠和心动过速等茶碱中毒症状。进一步检测发现，合用克拉霉素和左氧氟沙星后茶碱的清除率降低60%，减少茶碱剂量后血药浓度降低，但是茶碱的清除率仍然没有改善；停用左氧氟沙星后茶碱浓度降低，清除率恢复到单用时的水平。此前普遍认为左氧氟沙星不影响茶碱的清除率，但是此病例显示左氧氟沙星和克拉霉素合用后能显著降低茶碱的清除率而导致中毒，而停用左氧氟沙星后清除率恢复，提示临床应该谨慎合用茶碱和左氧氟沙星。

作用机制：

左氧氟沙星可能降低茶碱的清除率。

证据级别：

C

参考文献

1. Nakamura H，Ohtsuka T，Enomoto H，et al.Effect of levofloxacin on theophylline clearance during theophylline and clarithromycin combination therapy.Ann Pharmacother，2001，35（6）：691-693.

橙汁+达沙替尼（orange juice+dasatinib）

口服+口服

临床建议：

根据体外研究结果，临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

多个小分子酪氨酸激酶抑制剂都是P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。Fleisher等［1］通过体外研究考察了橙汁主要成分对P-糖蛋白和BCRP介导的达沙替尼外排作用的影响。结果发现：橙汁两种成分（橘皮素tangeretin和川陈皮素nobiletin）能显著抑制BCRP介导的达沙替尼外排作用。进一步研究显示，橘皮素和川陈皮素对BCRP抑制的IC50值分别为1.19μmol/L和1.04μmol/L。阳性对照药依克立达（elacridar）5μmol/L能显著抑制MDCK-II细胞（过表达BCRP）对达沙替尼的外排作用，使达沙替尼浓度升高7.82倍。橘皮素和川陈皮素使达沙替尼的浓度升高在5.48～9.49倍之间，提示橙汁中的这些成分能够显著抑制BCRP对达沙替尼的外排作用，在50μmol/L的浓度下都能完全抑制BCRP的转运活性。研究同时发现，橘皮素和川陈皮素中等程度抑制P-gp对达沙替尼的外排作用。橘皮素和川陈皮素（50μmol/L）使LLC-PK1细胞（过表达P-gp）内的达沙替尼浓度升高3.4倍和4.8倍，而阳性对照药依克立达5μmol/L就能使浓度升高＞11倍，说明橘皮素和川陈皮素仅仅是P-gp的中等强度抑制剂。提示临床应该避免合用橙汁和达沙替尼。

作用机制：

橙汁中的橘皮素和川陈皮素能够显著抑制BCRP，对P-gp也有中等强度的抑制作用，从而可能显著升高达沙替尼的口服生物利用度。

证据级别：

A

参考文献

1. Fleisher B，Unum J，Shao J，et al.Ingredients in fruit juices interact with dasatinib through inhibition of BCRP：a new mechanism of beverage-drug interaction.J Pharm Sci，2015，104（1）：266-275.

橙汁+硫酸雌酮（orange juice+estrone-3-sulfate）

口服+口服

临床建议：

体外研究提示临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Shirasaka等［1］通过表达OATP2B1的爪蟾卵母细胞，考察了葡萄柚汁、橙汁和苹果汁对OATP2B1转运雌酮-3-硫酸的影响。研究发现，葡萄柚汁、橙汁和苹果汁抑制OATP2B1的IC50分别为0.222%、0.807%和2.27%，其中柚皮苷（naringin）、柚皮素（naringenin）、橙皮苷（hesperidin）、橙皮素（hesperetin）、根皮苷（phloridzin）、根皮素（phloretin）、槲皮素（quercetin）和山奈酚（kaempferol）的IC50分别为4.63µmol/L、49.2µmol/L、1.92µmol/L、67.6µmol/L、23.2µmol/L、1.31µmol/L、9.47µmol/L和21.3µmol/L。只有葡萄柚汁中的柚皮苷和橙汁中的橙皮苷的［C］/IC50≥100，提示橙汁能够显著抑制OATP2B1。Shirasaka等［2］通过体外研究考察了苹果汁、橙汁和葡萄柚汁对爪蟾卵母细胞表达的OATP2B1对药物转运过程的影响。爪蟾卵母细胞与上述果汁预孵育后，苹果汁能够浓度依赖性地显著降低OATP2B1对雌酮-3-硫酸的摄取，IC50为1.5%；橙汁也有相似的影响，但是作用稍弱，IC50为21%，然而葡萄柚汁对OATP2B1没有抑制作用。应用非索非那定作为OATP2B1底物也得到相似的结果，橙汁能时间依赖性地抑制OATP2B1。

作用机制：

体外研究显示橙汁中的某些成分能够显著抑制OATP2B1对硫酸雌酮的主动摄取。

证据级别：

2A

参考文献

1. Shirasaka Y，Shichiri M，Mori T，et al.Major active components in grapefruit，orange，and apple juices responsible for OATP2B1-mediated drug interactions.J Pharm Sci，2013，102（1）：280-288.

2. Shirasaka Y，Shichiri M，Murata Y，et al.Long-lasting inhibitory effect of apple and orange juices，but not grapefruit juice，on OATP2B1-mediated drug absorption.Drug Metab Dispos，2013，41（3）：615-621.

橙汁+咪达唑仑（orange juice+midazolam）

口服+口服

临床建议：

体外研究结果提示临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Kim等［1］通过混合人肝微粒体考察了常见的果汁体外对咪达唑仑经CYP3A代谢的影响。结果发现，对人CYP3A4咪达唑仑1-羟化酶抑制作用的强弱分别是：葡萄柚汁＞黑桑椹汁＞野葡萄汁＞石榴汁＞黑覆盆子汁，其IC50值（终浓度%，v/v）分别为（0.09±0.03）、（2.96±0.33）、（4.40±0.77）、（11.3±1.0）、（15.0±2.3），而橙汁对肝脏CYP3A4活性没有影响，临床可以在服用咪达唑仑时饮用橙汁。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

A

参考文献

1. Kim H，Yoon YJ，Shon JH，et al.Inhibitory effects of fruit juices on CYP3A activity.Drug Metab Dispos，2006，34（4）：521-523.

长春瑞滨+他立喹达（vinorelbine+tariquidar）

注射+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Abraham等［1］通过一个Ⅰ期临床研究考察了P-gp选择性抑制剂他立喹达和长春瑞滨合用对彼此药动学的影响。26例患者在2个周期内先单用他立喹达150mg，再合用长春瑞滨20mg/m2，分别测定单用或合用时的药动学参数。结果发现，他立喹达和长春瑞滨合用不影响彼此的药动学过程，合用耐受性好，提示临床可以根据情况选择合用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Abraham J，Edgerly M，Wilson R，et al.A phaseⅠ study of the P-glycoprotein antagonist tariquidar in combination with vinorelbine.Clin Cancer Res，2009，15（10）：3574-3582.

长春新碱+谷氨酸（vincristine+glutamic acid）

注射+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

长春新碱是儿科恶性肿瘤的主要治疗药物，神经毒性是其最主要的不良反应。Mokhtar等［1］通过一个随机单盲安慰剂对照临床研究，考察了合用谷氨酸（口服，0.5g tid）对减轻血液或实体肿瘤患儿（n =54）在诱导期（4周）应用长春新碱（每周1.5mg/m² iv）的神经毒性作用。结果发现，根据跟腱反射（tendon achilles re fl ex）、膝反射（patellar re fl ex）、感觉异常（parasthesia）和便秘的发生率来看，安慰剂组（n =40）患儿出现神经毒性要显著早于谷氨酸组，多发生在第3周和第4周的随访，两组都没有出现肌力和神经改变。合用谷氨酸耐受性好，没有胃肠道的不良反应。提示在间断给予长春新碱的治疗中合用口服谷氨酸可能减轻神经毒性，临床根据需要选择合用。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Mokhtar GM，Shaaban SY，Elbarbary NS，et al.A trial to assess the ef fi cacy of glutamic acid in prevention of vincristineinduced neurotoxicity in pediatric malignancies：a pilot study.J Pediatr Hematol Oncol，2010，32（8）：594-600.