- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 442字
- 2020-08-28 21:53:17
达格列净+西格列汀（dapagliflozin+sitagliptin）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
达格列净能选择性地抑制钠-葡萄糖共转运体2减少葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄。Kasichayanula等［1］通过健康受试者参与的一个开放随机三周期交叉对照单剂量试验，考察了达格列净和西格列汀合用后对彼此药动学过程的影响。18例受试者随机先后服用达格列净20mg，或西格列汀100mg，或西格列汀+20mg达格列净。72小时后取血样检测药物浓度。合用和单用时PK参数的均值（90%可信区间）的比值在0.80～1.25之间，定义为无药动学相互作用。结果发现，合用西格列汀对达格列净的Cmax、 AUC等参数无影响，合用达格列净也不影响西格列汀的Cmax和AUC等参数，所有的联合用药耐受性好。提示达格列净可以和西格列汀合用而无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Kasichayanula S，Liu X，Shyu WC，et al.Lack of pharmacokinetic interaction between dapagli fl ozin，a novel sodiumglucose transporter 2 inhibitor，and metformin，pioglitazone，glimepiride or sitagliptin in healthy subjects.Diabetes Obes Metab，2011，13（1）：47-54.
达拉他韦+阿舒瑞韦（daclatasvir+asunaprevir）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；加拿大产品说明书认为合用是禁忌的；Lexicomp列入X级，认为达拉他韦是强OATP1B1抑制剂，能升高阿舒瑞韦的血药浓度。
临床证据：
Eley等［1］通过健康受试者参与的一个开放试验，考察了丙型肝炎病毒NS5A复制复合物抑制剂达拉他韦与丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂阿舒瑞韦合用的药动学相互作用。受试者随机接受达拉他韦60mg qd或阿舒瑞韦600mg bid，连续7天，然后再合用达拉他韦30mg qd+阿舒瑞韦200mg bid持续14天。结果发现，剂量标准化后达拉他韦和阿舒瑞韦的清晨AUC与之前文献报道的健康受试者数据相当，达拉他韦和阿舒瑞韦的AUC几何均值比分别为1.202（90%可信区间：1.113～1.298）和0.868（90%可信区间：0.726～1.038）。在丙型肝炎患者中，单独或联合使用两种药物的AUC也相似。结果提示，无论健康受试者还是患者，合用达拉他韦和阿舒瑞韦不存在有临床意义的药动学相互作用，临床可以合用。
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Eley T，Sevinsky H，Huang SP，et al.The pharmacokinetics of daclatasvir and asunaprevir administered in combination in studies in healthy subjects and patients infected with hepatitis C virus.Clin Drug Investig，2014，34（9）：661-671.
达拉他韦+炔雌醇／诺孕酯（daclatasvir+ethinyl estradiol/norgestimate）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
达拉他韦用于治疗丙型肝炎。Bifano等［1］通过20例健康女性参与的一个开放单一顺序研究，考察了达拉他韦对口服避孕药炔雌醇/诺孕酯药动学的影响。受试者服用炔雌醇/诺孕酯共3个周期，在第3周期合用达拉他韦，测定第2周期和第3周期炔雌醇、诺孕酯的代谢物诺孕曲明（去甲孕酮，norelgestromin）和炔诺孕酮（norgestrel）的血药浓度。结果发现，单用和合用达拉他韦后炔雌醇的Cmax几何均数比值为1.11（90%几何均数为1.02～1.20），诺孕曲明的Cmax几何均数比值为1.06（90%几何均数为0.99～1.14），炔诺孕酮的Cmax几何均数比值为1.07（90%几何均数为0.99～1.16）。炔雌醇、诺孕曲明、炔诺孕酮的AUC几何均数比值分别为1.01（0.95～1.07）、1.12（1.06～1.17）、1.12（1.02～1.23）。结果提示，达拉他韦和口服避孕药炔雌醇/诺孕酯不存在有临床意义的相互作用，临床可以合用而无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Bifano M，Sevinsky H，Hwang C，et al.Effect of the coadministration of daclatasvir on the pharmacokinetics of a combined oral contraceptive containing ethinyl estradiol and norgestimate.Antivir Ther，2014，19（5）：511-519.
达芦那韦／利托那韦+蒿甲醚／本芴醇（darunavir/ritonavir+artemether/lumefantrine）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
达芦那韦/利托那韦是CYP3A的底物和抑制剂。蒿甲醚和本芴醇主要通过CYP3A代谢，少量蒿甲醚也通过CYP2B6、CYP2C9和CYP2C19代谢，活性代谢物为双氢青蒿素。Kakuda等［1］通过16例健康受试者参与的一个单中心随机两周期交叉对照研究，考察了达芦那韦/利托那韦与蒿甲醚/本芴醇合用的药代动力学相互作用。16名受试者以随机顺序接受两种治疗（A和B），两种治疗之间有4周的洗脱期。治疗A：分别在第0小时、第8小时、第24小时、第34小时、第48小时和第60小时服用蒿甲醚/本芴醇（80mg/480mg）1次；治疗B：达芦那韦/利托那韦600mg/100mg bid共21天，从第8天开始合用蒿甲醚/本芴醇（同治疗A的疗程）。结果发现，与单用相比，合用达芦那韦/利托那韦使蒿甲醚的AUC减少16%（90%CI为0.69～1.02），使双氢青蒿素的AUC减少18%（90%CI为0.74～0.91），但使本芴醇的AUC增加2.75倍（90%CI为2.46～3.08）。合用蒿甲醚/本芴醇不影响达芦那韦/利托那韦的AUC。试验期间没有出现与药物相关的严重不良事件。提示达芦那韦/利托那韦与蒿甲醚/本芴醇合用不存在有临床意义的不良药物相互作用，合用无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Kakuda TN，DeMasi R，van Delft Y，Mohammed P.Pharmacokinetic interaction between etravirine or darunavir/ritonavir and artemether/lumefantrine in healthy volunteers：a two-panel，two-way，two-period，randomized trial.HIV Med，2013，14（7）：421-429.
达芦那韦／利托那韦+拉替拉韦（darunavir/ritonavir+raltegravir）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Jackson等［1］考察了达芦那韦/利托那韦和拉替拉韦合用在HIV感染患者血浆和细胞内作用靶点微环境中的药动学变化。24例HIV感染者口服拉替拉韦400mg bid共21天（第1个周期）；此后再合用达芦那韦/利托那韦800mg/100mg qd共14天（第2个周期）；然后患者随机分为两组：继续服用拉替拉韦400mg bid（第1组）或800mg qd（第2组），然后都停用拉替拉韦，继续服用达芦那韦/利托那韦800mg/100mg qd共14天（第3个周期）。测定血浆和外周单核细胞中药物的浓度，计算不同参数的几何均数比（geometric mean ratios，GMR）和90%可信区间。结果发现，第1组的达芦那韦在合用和不合用拉替拉韦时血浆和细胞的AUC比值分别为1.24（1.13～1.45）和1.24（1.07～1.73）；第2组达芦那韦在合用和不合用拉替拉韦时血浆和细胞的AUC比值分别为1.14（1.07～1.24）和1.03（0.94～1.16）。第1组的拉替拉韦在不合用和合用达芦那韦/利托那韦时血浆和细胞的AUC比值分别为0.90（0.73～1.44）和1.02（0.81～1.67）；第2组的拉替拉韦在不合用和合用达芦那韦/利托那韦时血浆和细胞的AUC比值分别为1.21（1.03～1.77）和1.27（1.07～1.94）。提示药物合用对彼此血浆和细胞内作用靶位的药动学过程没有明显的影响，临床可以根据需要合用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Jackson A，Watson V，Back D，et al.Plasma and intracellular pharmacokinetics of darunavir/ritonavir once daily and raltegravir once and twice daily in HIV-infected individuals.J Acquir Immune De fi c Syndr，2011，58（5）：450-457.
达芦那韦／利托那韦+瑞舒伐他汀（darunavir/ritonavir+rosuvastatin）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；美国产品说明书建议瑞舒伐他汀从5mg/d开始，不超过10mg/d，并监测可能的肌肉和肝脏毒性；加拿大产品说明书建议瑞舒伐他汀不超过20mg/d；Lexicomp列入D级，认为蛋白酶抑制剂能升高瑞舒伐他汀的血药浓度。
临床证据：
HIV-1蛋白酶抑制剂治疗经常导致血脂异常，需要他汀等药物降血脂，但是当这些药物合用时会出现不良的药物相互作用。Samineni等［1］通过12例HIV-1血清阳性的患者参与的一个开放Ⅰ期临床研究，考察了达芦那韦/利托那韦和瑞舒伐他汀合用的药动学相互作用。受试者随机服用瑞舒伐他汀10mg/d，或达芦那韦/利托那韦（600mg/100mg bid），共7天；然后经过7天的洗脱期后，再合用两种药物共7天。测定第7天、第21天和第35天的药动学和空腹血脂的情况。结果发现，与单用相比，合用达芦那韦/利托那韦使瑞舒伐他汀的AUC0→24h几何均数从109ng·h/ml增至161ng·h/ml，Cmax从6.7ng/ml升至16.3ng/ml。但是与瑞舒伐他汀单用相比，合用达芦那韦/利托那韦和瑞舒伐他汀，患者的总胆固醇和甘油三酯分别升高了10%和56%，但是HDL-C降低了13%。合用没有出现严重的不良事件。提示临床合用达芦那韦/利托那韦使瑞舒伐他汀的暴露量显著增加，但是其降脂作用被阻断，临床应该谨慎合用。
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Samineni D，Desai PB，Sallans L，et al.Steady-state pharmacokinetic interactions of darunavir/ritonavir with lipidlowering agent rosuvastatin.J Clin Pharmacol，2012，52（6）：922-931.
达那唑+食物（danazol+food）
口服+口服
临床建议：
临床宜在餐后服用达那唑（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
达那唑是一种高脂溶性的药物。Sunesen等［1］通过8例男性健康受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了水和高脂食物对达那唑生物利用度的影响。受试者在禁食的情况下，随机静脉注射达那唑50mg，或者口服标准剂量的达那唑，或标准剂量的达那唑+800ml水，或标准剂量的达那唑+高脂饮食。“标准剂量的达那唑”包括200ml水+达那唑胶囊100mg+对乙酰氨基酚1.5g（作为胃排空的标记）和柳氮磺吡啶500mg（作为小肠过渡期的标记）。结果发现，高脂饮食和800ml水分别使达那唑的生物利用度提高400%和55%，胃排空的时间依次为标准剂量达那唑＜标准剂量达那唑+800ml水＜标准剂量达那唑+高脂饮食。提示食物或水主要通过减慢胃排空时间而提高了达那唑的生物利用度，临床可以考虑餐后给药以获得良好的生物利用度。
作用机制：
高脂食物延缓胃排空时间，提高达那唑的生物利用度。
证据级别：
R
参考文献
1. Sunesen VH，Vedelsdal R，Kristensen HG，et al.Effect of liquid volume and food intake on the absolute bioavailability of danazol，a poorly soluble drug.Eur J Pharm Sci，2005，24（4）：297-303.
达瑞沙班+地高辛（drexaban+digoxin）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Kadokura等［1］通过24例健康受试者参与的一个随机双盲两周期交叉对照Ⅰ期试验，考察了Ⅹa因子直接抑制剂达瑞沙班以控释制剂（达瑞沙班-MR）的形式给药对地高辛药代动力学的影响。受试者随机在两个周期内服用达瑞沙班-MR120mg qd+地高辛0.25mg qd，或安慰剂+地高辛0.25mg qd，持续治疗8天。周期之间有10天洗脱期。在第8天以及给药前的第6～7天，留取血样进行地高辛和达瑞沙班的药动学参数测定；在第8天最后一个剂量完成后24小时取尿样进行药动学分析。如果合用达瑞沙班和单用地高辛时的Cmax和AUC0→24h，ss的几何均数比值（GMR）在0.80～1.25之间，即可确定它们是等效的，即没有相互作用。用国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间来评价药效学活性。结果有23例受试者完成了试验，地高辛和达瑞沙班-MR合用耐受良好，没有预计之外的治疗相关副作用或安全隐患。地高辛+达瑞沙班和地高辛+安慰剂组Cmax，ss和AUC0→24h，ss的GMR分别为1.03（90%可信区间为0.94～1.12）和1.11（90%可信区间为1.05～1.17）。说明地高辛和达瑞沙班合用没有药物相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Kadokura T，Groenendaal D，Heeringa M，et al.Darexaban（YM150），an oral direct factor Xa inhibitor，has no effect on the pharmacokinetics of digoxin.Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2014，39（1）：1-9.
达塞曲匹+阿托伐他汀（dalcetrapib+atorvastatin）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
达塞曲匹是作用于胆固醇酯转移蛋白的一个调血脂药，临床可能与阿托伐他汀合用。Derks等［1］通过两个健康受试者参与的交叉对照试验，考察了达塞曲匹与阿托伐他汀合用对达塞曲匹药动学的影响。在一个两周期的试验中（n=26），受试者在两个周期内随机服用达塞曲匹900mg，或者达塞曲匹900mg+阿托伐他汀；在另一个三周期的试验中（n=52），受试者服用达塞曲匹600mg，同时或4小时后合用阿托伐他汀。结果发现，在第1个试验中，与单用相比，合用阿托伐他汀使达塞曲匹的AUC0→24h轻度减小，Cmax轻度降低；合用达塞曲匹使阿托伐他汀及其活性代谢物的AUC0→4h轻度减小，Cmax轻度降低。第2个试验显示，同时或间隔4小时后合用阿托伐他汀对达塞曲匹药动学的影响是相似的。药效学观察发现，两药合用不影响彼此的调血脂作用，合用耐受性好。提示临床达塞曲匹和阿托伐他汀之间不存在有临床意义的相互作用，可以合用而无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Derks M，Abt M，Parr G，et al.No clinically relevant drug-drug interactions when dalcetrapib is co-administered with atorvastatin.Expert Opin Investig Drugs，2010，19（10）：1135-1145.