达塞曲匹+普伐他汀（dalcetrapib+pravastatin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

达塞曲匹作用于胆固醇酯转移蛋白（CETP）而增加HDL-C水平。Derks等［1］通过健康受试者参与的3个随机交叉对照试验，考察了达塞曲匹900mg与普伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀合用的药动学相互作用。结果发现，与单用相比，合用达塞曲匹不影响普伐他汀的药动学参数，合用普伐他汀不影响达塞曲匹的AUC0→24h和Cmax；合用普伐他汀不影响达塞曲匹对HDL-C的升高作用，而合用达塞曲匹能增强普伐他汀的降LDL-C的作用。两类药物合用耐受性好。提示达塞曲匹与普伐他汀合用不存在有临床意义的相互作用，临床可以合用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Derks M，Abt M，Phelan M，et al.Coadministration of dalcetrapib with pravastatin，rosuvastatin，or simvastatin：no clinically relevant drug-drug interactions.J Clin Pharmacol，2010，50（10）：1188-1201.

达塞曲匹+炔雌醇／左炔诺孕酮（dalcetrapib+ethinylestradiol/levonorgestrel）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

达塞曲匹是胆固醇酯转移蛋白调节剂，可以升高HDL-C而可能具有心血管保护作用。Young等［1］通过健康女性参与的单中心随机开放两周期交叉对照试验，考察了达塞曲匹对口服避孕药Microgynon 30（炔雌醇/左炔诺孕酮，0.03mg/0.15mg）药动学和抑制排卵作用的影响。受试者（n=30）服用Microgynon 30 qd（第1～21天，然后7天的空白期），然后继续服用下一个月的Microgynon 30，但是随机合用或不合用达塞曲匹（900mg qd，第1～14天）。测定第14天时炔雌醇、左炔诺孕酮的血药浓度以及第11～14天的黄体生成素、卵泡刺激素、黄体酮和雌激素水平。结果发现，与单用相比，合用达塞曲匹不影响炔雌醇和左炔诺孕酮的AUC0→24h和Cmax；炔雌醇的AUC0→24h和Cmax几何均数比值（90%可信区间）分别为0.92（0.86～0.98）和1.05（0.95～1.15），左炔诺孕酮的AUC0→24h和Cmax几何均数比值（90%可信区间）分别为0.92（0.88～0.96）和0.93（0.87～0.99）；两组间黄体生成素、卵泡刺激素、黄体酮和雌激素水平相当。提示达塞曲匹和炔雌醇/左炔诺孕酮复方口服避孕药之间不存在有临床意义的药物相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Young A，Anzures-Cabrera J，Derks M.No clinically relevant drug-drug interactions when dalcetrapib is co-administered with a monophasic oral contraceptive（Microgynon 30）.Int J Clin Pharmacol Ther，2012，50（4）：248-256.

达塞曲匹+瑞舒伐他汀（dalcetrapib+rosuvastatin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

达塞曲匹作用于胆固醇酯转移蛋白（CETP）而增加HDL-C水平。Derks等［1］通过健康受试者参与的3个随机交叉对照试验，考察了达塞曲匹900mg与普伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀合用的药动学相互作用。结果发现，与单用相比，合用达塞曲匹使瑞舒伐他汀的Cmax升高26%（90%可信区间为1.088～1.468），但对AUC0→24h没有影响（90%可信区间为0.931～1.085）；合用瑞舒伐他汀使达塞曲匹的AUC0→24h和Cmax略有减少或降低。合用瑞舒伐他汀不影响达塞曲匹对HDL-C的升高作用，而合用达塞曲匹能增强瑞舒伐他汀的降LDL-C的作用。两类药物合用耐受性好。提示达塞曲匹与瑞舒伐他汀合用不存在有临床意义的相互作用，临床可以合用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Derks M，Abt M，Phelan M，et al.Coadministration of dalcetrapib with pravastatin，rosuvastatin，or simvastatin：no clinically relevant drug-drug interactions.J Clin Pharmacol，2010，50（10）：1188-1201.

达塞曲匹+食物（dalcetrapib+food）

口服+口服

临床建议：

临床可以选择餐后给药，以提高生物利用度（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

达塞曲匹是胆固醇酯转运蛋白（CETP）调节剂，此前有临床前研究显示餐后服用可提高其生物利用度60%。Derks等［1］通过健康男性受试者参与的3个Ⅰ期临床试验，考察了食物对达塞曲匹药动学过程的影响。试验Ⅰ为两周期交叉对照试验，受试者（n=6）随机在空腹和饱腹后服用单剂量达塞曲匹900mg；试验Ⅱ为三周期交叉对照试验，受试者（n=18）随机在清淡早餐或标准晚餐或清淡晚餐后服用单剂量达塞曲匹600mg；试验Ⅲ（n=49）为四周期交叉对照试验，受试者在高脂餐或标准晚餐后30分钟服用单剂量达塞曲匹600mg，或者在标准晚餐前30分钟或标准晚餐后3小时服用单剂量达塞曲匹600mg。在特定时间点取血样测定药动学参数的变化，并测定CETP的活性。结果发现，餐后服用达塞曲匹使其AUC0→36h和Cmax分别增加或升高64%和126%；清淡早餐或清淡晚餐对达塞曲匹药动学参数的影响相当，AUC0→∞分别为7400ng·h/ml和7860ng·h/ml，Cmax分别为589ng/ml和552ng/ml；标准晚餐使达塞曲匹的AUC0→∞增加14.3%～14.7%，使Cmax升高25.5%～35.3%；与标准晚餐相比，高脂晚餐使AUC0→∞增加34.9%，使Cmax升高43.7%。药物浓度的变化与对CETP活性的抑制作用相一致。提示餐后服用可提高达塞曲匹的生物利用度，并且与饮食的脂肪含量相关，与服用时间无关，临床可以选择餐后给药以提高生物利用度。

作用机制：

食物中的脂肪可以促进达塞曲匹的吸收。

证据级别：

R

参考文献

1. Derks M，Kawamura H，Abt M，et al.Effects of food intake on the pharmacokinetic properties of dalcetrapib：f i ndings from three phaseⅠ，single-dose crossover studies in healthy volunteers.Clin Ther，2011，33（6）：754-765.

达塞曲匹+辛伐他汀（dalcetrapib+simvastatin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

达塞曲匹作用于胆固醇酯转移蛋白（CETP）而增加HDL-C水平。Derks等［1］通过健康受试者参与的3个随机交叉对照试验，考察了达塞曲匹900mg与普伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀合用的药动学相互作用。结果发现，与单用相比，合用达塞曲匹不影响辛伐他汀的药动学参数，合用辛伐他汀使达塞曲匹的AUC0→24h和Cmax略有减少或降低；合用辛伐他汀不影响达塞曲匹对HDL-C的升高作用，而合用达塞曲匹能增强辛伐他汀的降LDL-C的作用。两类药物合用耐受性好。提示达塞曲匹与辛伐他汀合用不存在有临床意义的相互作用，临床可以合用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Derks M，Abt M，Phelan M，et al.Coadministration of dalcetrapib with pravastatin，rosuvastatin，or simvastatin：no clinically relevant drug-drug interactions.J Clin Pharmacol，2010，50（10）：1188-1201.

达沙替尼+法莫替丁（dasatinib+famotidine）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免合用（A）；Lexicomp列入X级，认为H2R拮抗剂能减少达沙替尼的吸收。

临床证据：

达沙替尼是一种可口服的酪氨酸激酶抑制剂，其溶解度受pH的影响。Eley等［1］通过一个开放随机三周期三交叉对照的Ⅰ期临床研究，考察了法莫替丁和抗酸药氢氧化铝/氢氧化镁对其生物利用度的影响。24例健康受试者随机接受A试验（间隔12小时服用2个剂量的达沙替尼50mg）或B试验（服用第1个剂量的达沙替尼前2小时服用法莫替丁40mg，10小时再服用第2个剂量的达沙替尼）或C试验（在服用第1个剂量的达沙替尼前2小时服用氢氧化铝/氢氧化镁复方30ml，在12小时后合用第2个剂量的达沙替尼），每个周期间隔7天的洗脱期。结果发现，达沙替尼单用和在服用法莫替丁2小时后再服用时其血药浓度相似，但是在服用法莫替丁10小时后的达沙替尼的血药浓度降低60%。提示应避免法莫替丁等组胺2受体阻断药（H2RA）与达沙替尼合用。

作用机制：

法莫替丁通过升高pH而降低达沙替尼的生物利用度。

证据级别：

R

参考文献

1. Eley T，Luo FR，Agrawal S，et al.PhaseⅠ study of the effect of gastric acid pH modulators on the bioavailability of oral dasatinib in healthy subjects.J Clin Pharmacol，2009，49（6）：700-709.

达沙替尼+环孢素（dasatinib+cyclosporine）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，合用之初或停用时需要监测环孢素血药浓度（P）；Lexicomp列入C级，认为达沙替尼能升高环孢素血药浓度。

临床证据：

之前有体外研究报道阻断钙依赖磷酸酶/NFAT信号通路和BCR-ABL1对BCR-ABL1（+）癌细胞合成的杀伤力，不同于环孢素对药物外排的抑制作用。体外试验确定了钙依赖磷酸酶抑制剂可以提高BCR-ABL1（+）细胞对酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。Gardner等［1］通过小鼠体内的实验，考察了达沙替尼和环孢素合用的药代动力学和药效学变化。结果发现，合用环孢素使达沙替尼的Cmax升高，AUC增加，疗效增强。Gardner等还报道了2例临床病例：在被招募参与Ⅰb期评价环孢素和达沙替尼联用的安全性和耐受性人体试验时，受试者出现了造血系统毒性反应。因此，联用环孢素和达沙替尼抗白血病治疗，可能存在多种机制，在疗效增加的基础上，毒副作用也随之增强。临床应该根据患者的反应情况谨慎合用。

作用机制：

不详，可能与环孢素抑制细胞对达沙替尼的外排作用有关。

证据级别：

A+C

参考文献

1. Gardner LA，Klawitter J，Gregory MA，et al.Inhibition of calcineurin combined with dasatinib has direct and indirect anti-leukemia effects against BCR-ABL1（+）leukemia.Am J Hematol，2014，89（9）：896-903.

达沙替尼+氢氧化镁／氢氧化铝（dasatinib+magnesium/aluminum hydroxides）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；说明书建议抗酸药与达沙替尼应该间隔＞2小时合用；Lexicomp列入D级，认为抗酸药能降低达沙替尼的吸收。

临床证据：

达沙替尼是一种可口服的酪氨酸激酶抑制剂，其溶解度受pH的影响。Eley等［1］通过一个开放随机三周期三交叉对照的Ⅰ期临床研究，考察了法莫替丁和抗酸药氢氧化铝/氢氧化镁对其生物利用度的影响。24例健康受试者随机接受A试验（间隔12小时服用2个剂量的达沙替尼50mg）或B试验（服用第1个剂量的达沙替尼前2小时服用法莫替丁40mg，10小时再服用第2个剂量的达沙替尼）或C试验（在服用第1个剂量的达沙替尼前2小时服用氢氧化铝/氢氧化镁复方30ml，在12小时后合用第2个剂量的达沙替尼），每个周期间隔7天的洗脱期。结果发现，与达沙替尼单用相比，抗酸药氢氧化镁/氢氧化铝应用2小时后不影响达沙替尼的生物利用度，但是抗酸药和达沙替尼同时合用则使后者的血药浓度降低55%～58%。提示抗酸药与达沙替尼间隔＞2小时合用无药动学的相互作用。

作用机制：

同时合用抗酸药通过升高pH而降低达沙替尼的生物利用度。

证据级别：

R

参考文献

1. Eley T，Luo FR，Agrawal S，et al.Phase I study of the effect of gastric acid pH modulators on the bioavailability of oral dasatinib in healthy subjects.J Clin Pharmacol，2009，49（6）：700-709.

*****达托霉素+甲氧苄啶／磺胺甲唑（daptomycin+trimethoprim/sulfamethoxazole）

口服+口服

临床建议：

临床根据需要可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

达托霉素通常用于万古霉素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染失败后的补救。不幸的是，已经有达托霉素耐药的MRSA相关报道，尤其是在治疗深部感染时。多种抗菌药物联合达托霉素的临床试验和体外试验都已完成，其中令人感兴趣的是达托霉素和甲氧苄啶/磺胺甲唑（TMP/SMZ）的组合。无论菌株是否对达托霉素敏感，该组合均被证明在体外有快速杀菌的作用。但是仅有少量的临床证据支持使用这种组合。Claeys等［1］通过一个多中心的回顾性病例系列研究，考察了达托霉素联合TMP/SMZ治疗至少72小时的安全性和有效性。TMP/SMZ加入达托霉素的最常见理由是持续性菌血症和（或）感染进行性的症状。在联合治疗开始后，菌血症患者细菌清除的中位时间为2.5天。在28名患者中有24名被证实根除了感染，并且在17个回收的分离菌株中均存在药物体外协同作用。需要进一步研究这种联合治疗，探索出最佳方案以及明确该方案对患者临床结局的影响是很有必要的。临床根据需要可以合用。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Claeys KC，Smith JR，Casapao AM，et al.Impact of the combination of daptomycin and trimethoprim-sulfamethoxazole on clinical outcomes in methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections.Antimicrob Agents Chemother，2015，59（4）：1969-1976.