- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 307字
- 2020-08-28 21:53:18
丹诺普韦／利托那韦+奥美拉唑（danoprevir/ritonavir+omeprazole）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Morcos等［1］通过一个随机开放交叉对照试验，考察了食物、雷尼替丁和奥美拉唑对利托那韦增效的丹诺普韦药动学的影响。受试者（n=13）单独服用丹诺普韦，或合用多剂量的奥美拉唑40mg/d。结果发现，单用和合用奥美拉唑时，丹诺普韦的AUC0→∞、Cmax和C12h的几何均数比值（90%可信区间）分别为83.0（67.4～102）、92.7（70.6～122）和93.3（65.6～133）。结果提示，奥美拉唑对丹诺普韦/利托那韦的药动学过程没有影响，可以和奥美拉唑合用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Morcos PN，Moreira SA，Navarro MT，et al.Effect of meal and antisecretory agents on the pharmacokinetics of danoprevir/ritonavir in healthy volunteers.J Pharm Pharmaco，.2014，66（1）：23-31.
丹诺普韦／利托那韦+华法林（danoprevir/ritonavir+warfarin）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Morcos等［1］通过54例丙型肝炎患者（基因型1）参与的一个随机安慰剂对照试验，考察了慢性丙型肝炎患者服用丹诺普韦/利托那韦或安慰剂/利托那韦对CYP3A和CYP2C9探针药物（咪达唑仑和华法林）的药代动力学影响。受试者单次口服含有咪达唑仑2mg、华法林10mg和维生素K 10mg的“鸡尾酒药物”，然后随机服用丹诺普韦/利托那韦（100mg/100mg bid；200mg/100mg bid；200mg/100mg qd）或安慰剂/利托那韦（0mg/100mg bid）连续14天。在第15天再次服用上述“鸡尾酒药物”。测定咪达唑仑用药后24小时内血药浓度，测定华法林用药72小时后S-华法林的血药浓度。结果发现，丹诺普韦组和安慰剂组都能减少S-华法林AUC0→∞。对丹诺普韦剂量标准化后，丹诺普韦/利托那韦和安慰剂/利托那韦组S-华法林的AUC0→∞的几何均数比值分别为0.72（0.68～0.76）和0.76（0.69～0.85），显示丹诺普韦/利托那韦和安慰剂/利托那韦对CYP2C9底物华法林的影响相似。推测起到药物相互作用的药物是小剂量的利托那韦，而与丹诺普韦无关。提示临床应该谨慎合用丹诺普韦/利托那韦和华法林等CYP2C9底物药物，并密切监测INR，及时调整剂量。
作用机制：
丹诺普韦对华法林的代谢没有影响，增效剂利托那韦可能减少华法林吸收程度。
证据级别：
R
参考文献
1. Morcos PN，Chang L，Kulkarni R，et al.A randomised study of the effect of danoprevir/ritonavir or ritonavir on substrates of cytochrome P450（CYP）3A and 2C9 in chronic hepatitis C patients using a drug cocktail.Eur J Clin Pharmacol，2013，69（11）：1939-1949.
丹诺普韦／利托那韦+环孢素（danoprevir/ritonavir+cyclosporin）
口服+口服
临床建议：
临床应该避免合用（A）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
丹诺普韦（RG7227）是丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶强效抑制剂，目前正与小剂量利托那韦联合用于治疗慢性丙型肝炎。丹诺普韦是CYP3A4和有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和1B3的底物。Brennan等［1］通过18例健康受试者参与的一个单剂量随机开放双序列三周期交叉试验，考察了丹诺普韦/利托那韦与强效OATP抑制剂环孢素合用时对彼此药代动力学的影响。在第一阶段，受试者随机口服单剂量的丹诺普韦/利托那韦（100mg/100mg）或单剂量环孢素100mg。经过14天的洗脱期后，受试者交换治疗药物。再经过14天的洗脱期后，在第三周期，所有受试者都接受丹诺普韦/利托那韦（100mg/100mg）和环孢素100mg的联合治疗。连续收集血样进行药代动力学评估。使用非房室模型分析确定药代动力学参数。17例受试者完成了研究。与丹诺普韦/利托那韦或环孢素单用相比，丹诺普韦/利托那韦和环孢素合用时，丹诺普韦Cmax、AUC0→∞和C12h的几何均数比值GMR（90%CI）分别为7.22（5.42～9.62）、13.6（11.2～16.6）和22.5（17.4～29.3）；利托那韦Cmax、AUC0→∞和C12h的GMR（90%CI）分别为1.97（1.72～2.27）、2.23（2.07～2.42）和2.50（2.22～2.81）；环孢素Cmax、AUC0→∞和C12h的GMR（90%CI）分别为1.42（1.29～1.57）、3.65（3.27～1.57）和6.15（5.32～7.11）。所有受试者的治疗均耐受良好，没有实验室异常，没有观察到生命体征、心电图或身体检查的改变。提示环孢素和丹诺普韦/利托那韦之间存在显著的药动学的相互作用，合用环孢素使丹诺普韦暴露量显著增加，利托那韦暴露量影响较小。临床应该避免合用丹尼普韦/利托那韦与强效OATP抑制剂环孢素。
作用机制：
环孢素显著抑制丹诺普韦的代谢，增加其生物利用度。
证据级别：
R
参考文献
1. Brennan BJ，Moreira SA，Morcos PN，et al.Pharmacokinetics of a three-way drug interaction between danoprevir，ritonavir and the organic anion transporting polypeptide（OATP）inhibitor ciclosporin.Clin Pharmacokinet，2013，52（9）：805-813.
丹诺普韦／利托那韦+雷尼替丁（danoprevir/ritonavir+ranitidine）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Morcos等［1］通过一个随机开放交叉对照试验，考察了食物、雷尼替丁和奥美拉唑对利托那韦增效的丹诺普韦药动学的影响。受试者（n =13）单独服用丹诺普韦，或合用雷尼替丁单剂量150mg。结果发现，合用单剂量雷尼替丁不影响丹诺普韦的药动学特性，单用和合用雷尼替丁时，丹诺普韦的AUC0→∞、Cmax和C12h的几何均数比值（90%可信区间）分别为81.9（68.3～98.1）、104（86.9～123）和87.5（69.3～111）；结果提示，雷尼替丁对丹诺普韦/利托那韦的药动学过程没有影响，可以和抑酸药雷尼替丁合用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Morcos PN，Moreira SA，Navarro MT，et al.Effect of meal and antisecretory agents on the pharmacokinetics of danoprevir/ritonavir in healthy volunteers.J Pharm Pharmacol.2014 Jan；66（1）：23-31.
丹诺普韦／利托那韦+咪达唑仑（danoprevir/ritonavir+midazolam）
口服+口服
临床建议：
临床应该避免合用（A）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Morcos等［1］通过54例丙型肝炎患者（基因型1）参与的一个随机安慰剂对照试验，考察了慢性丙型肝炎患者服用丹诺普韦/利托那韦或安慰剂/利托那韦对CYP3A和CYP2C9探针药物（咪达唑仑和华法林）的药代动力学影响。受试者单次口服含有咪达唑仑2mg、华法林10mg和维生素K 10mg的“鸡尾酒药物”，然后随机服用丹诺普韦/利托那韦（100mg/100mg bid；200mg/100mg bid；200mg/100mg qd）或安慰剂/利托那韦（0mg/100mg bid）连续14天。在第15天再次服用上述“鸡尾酒药物”。测定咪达唑仑用药后24小时内血药浓度，测定华法林用药72小时后S -华法林的血药浓度。结果发现，丹诺普韦组和安慰剂组都能极其显著地增加咪达唑仑AUC0→∞，降低咪达唑仑的代谢比。对丹诺普韦剂量标准化后，丹诺普韦/利托那韦和安慰剂/利托那韦组咪达唑仑AUC0→∞的几何均数比值分别为9.41（90%可信区间8.11～10.9）和11.14（9.42～13.2）。显示丹诺普韦/利托那韦和安慰剂/利托那韦对CYP3A4底物咪达唑仑的影响相似。推测起到药物相互作用的药物是小剂量的利托那韦，而与丹诺普韦无关。提示临床应该避免合用丹诺普韦/利托那韦和咪达唑仑等CYP3A4底物药物。
作用机制：
推测与咪达唑仑发生药物相互作用的是小剂量利托那韦，而与丹诺普韦无关。
证据级别：
R
参考文献
1. Morcos PN，Chang L，Kulkarni R，et al.A randomised study of the effect of danoprevir/ritonavir or ritonavir on substrates of cytochrome P450（CYP）3A and 2C9 in chronic hepatitis C patients using a drug cocktail.Eur J Clin Pharmacol，2013，69（11）：1939-1949.
丹诺普韦／利托那韦+食物（danoprevir/ritonavir+food）
口服+口服
临床建议：
临床可以餐前或餐后服用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Morcos等［1］通过一个随机开放交叉对照试验，考察了食物、雷尼替丁和奥美拉唑对利托那韦增效的丹诺普韦药动学的影响。在第1个试验中，受试者（n=16）随机在空腹、低脂饮食或高脂饮食的情况下服用单剂量丹诺普韦。结果发现，与空腹相比，食物轻微延长丹诺普韦的吸收过程，但是不影响吸收程度。结果提示，食物对丹诺普韦/利托那韦的药动学过程没有影响，用药无需考虑就餐因素。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Morcos PN，Moreira SA，Navarro MT，et al.Effect of meal and antisecretory agents on the pharmacokinetics of danoprevir/ritonavir in healthy volunteers.J Pharm Pharmacol，2014，66（1）：23-31.
单硝酸异山梨酯+阿利吉仑（isosorbide mononitrate+aliskiren）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Vaidyanathan等［1］通过22例健康受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了缓释单硝酸异山梨酯对阿利吉仑药动学和安全性的影响。受试者服用单硝酸异山梨酯40mg/d共3天，经3天的洗脱期后再服用阿利吉仑300mg/d共7天，然后再合用单硝酸异山梨酯共3天。结果发现，与单用相比，合用单硝酸异山梨酯不影响阿利吉仑的药动学过程。合用期间最常见的不良事件是头痛和眩晕，耐受性好。提示单硝酸异山梨酯和阿利吉仑之间不存在有临床意义的药动学相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Vaidyanathan S，Bartlett M，Dieterich HA，et al.Pharmacokinetic interaction of the direct renin inhibitor aliskiren with furosemide and extended-release isosorbide-5-mononitrate in healthy subjects.Cardiovasc Ther，2008，26（4）：238-246.
单硝酸异山梨酯+卡托普利（isosorbide mononitrate+captopril）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Metelitsa等［1］通过14例冠心病患者参与的一个随机安慰剂对照试验，考察了卡托普利对单硝酸异山梨酯药动学的影响。受试者随机接受卡托普利（50～100mg）或单硝酸异山梨酯（10mg）或卡托普利+单硝酸异山梨酯或安慰剂。结果发现，与安慰剂组相比，单用卡托普利不能改善心绞痛患者的运动耐力，但是合用卡托普利显著提高单硝酸异山梨酯抗心绞痛和抗心肌缺血的能力。其中6例患者单用单硝酸异山梨酯无效，但是合用卡托普利后表现出良好的抗心绞痛作用。提示临床可以根据需要合用。
作用机制：
血管紧张素Ⅱ与硝酸甘油的耐受性有关，卡托普利等ACEI抑制ACE，减少血管紧张素Ⅱ的生成而改善硝酸甘油的耐受性。
证据级别：
R
参考文献
1. Metelitsa VI，Martsevich SYu，Kozyreva MP，et al.Enhancement of the eff i cacy of isosorbide dinitrate by captopril in stable angina pectoris.Am J Cardiol，1992，69（4）：291-296.
单硝酸异山梨酯+食物（isosorbide mononitrate+food）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Sata等［1］通过8例健康男性受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了食物（低热量低脂饮食和高热量高脂饮食）对单剂量单硝酸异山梨酯（20mg）和缓释单硝酸异山梨酯（20mg）药动学的影响。结果发现，早餐饮食构成对两种剂型的单硝酸异山梨酯的药动学过程没有影响，提示单硝酸异山梨酯和食物之间不存在药动学的相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Sata H，Inoue K，Nii T，et al.Influence of diet on the single-dose pharmacokinetics of isosorbide 5-mononitrate and sustained-release isosorbide dinitrate.Biol Pharm Bull，1997，20（10）：1111-1115.