单硝酸异山梨酯+乙酰半胱氨酸（isosorbide mononitrate+acetylcysteine）

注射+注射

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

此前研究显示，硝酸酯类药物的应用提高了血清中肾素和血管紧张素Ⅱ的水平，可能与硝酸酯类的耐受性有关。Boesgaard等［1］通过动物实验和健康受试者（n =6）进行的对照试验，考察了乙酰半胱氨酸对肾素/血管紧张素系统的影响。动物实验显示，静脉给予乙酰半胱氨酸迅速降低血管紧张素Ⅰ的升压活性（39±14）%和ACE的活性（31%）；临床研究显示，在应用单硝酸异山梨酯（5mg/h iv第1～48小时）后的24小时血浆血管紧张素Ⅱ水平显著升高，合用乙酰半胱氨酸［2g iv，然后5mg/（kg∙h）iv，第24～48小时］后的24小时血管紧张素Ⅱ由（28±4）ng/L降至（14±2）ng/L。推测巯基可能通过抑制ACE而影响了肾素/血管紧张素系统的功能，提示临床可以根据情况选择乙酰半胱氨酸改善硝酸酯类药物的耐受性问题。有研究认为，乙酰半胱氨酸通过提供巯基能逆转硝酸甘油的耐受性，但不影响单硝酸异山梨酯的耐受性。Mehra等［2］通过14例左室收缩功能障碍导致的慢性心力衰竭患者参与的一个随机交叉对照试验，进一步考察了乙酰半胱氨酸对单硝酸异山梨酯药效学的影响。结果发现，乙酰半胱氨酸显著增强单硝酸异山梨酯降低平均右房压力、平均肺动脉压和平均肺动脉楔压和提高心排血量的作用，显著降低血浆心钠素的水平，乙酰半胱氨酸能增强单硝酸异山梨酯的疗效。此前的研究显示，乙酰半胱氨酸不影响单硝酸异山梨酯的药效学，可能与细胞内的巯基水平有关，当细胞内巯基耗竭后，乙酰半胱氨酸显示增强单硝酸异山梨酯的疗效。提示临床可以根据情况选择合用。

作用机制：

乙酰半胱氨酸释放的巯基可抑制ACE，降低血清肾素/血管紧张素的水平，改善硝酸酯类药物的耐受性。

证据级别：

2R

参考文献

1. Boesgaard S，Aldershvile J，Poulsen HE，et al.N-acetylcysteine inhibits angiotensin converting enzyme in vivo.J Pharmacol Exp Ther，1993，265（3）：1239-1244.

2. Mehra A，Shotan A，Ostrzega E，et al.Potentiation of isosorbide dinitrate effects with N-acetylcysteine in patients with chronic heart failure.Circulation，1994，89（6）：2595-2600.

*****氮斯汀+氟替卡松（azelastine+fluticasone）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Hampel等［1］通过一个多中心随机双盲对照试验，比较了氮斯汀/氟替卡松复方鼻喷剂与单药治疗季节性过敏性鼻炎的疗效差异。610例中度、重度季节性过敏性鼻炎患者经过5天的安慰剂治疗后，随机接受氮斯汀鼻喷剂，或氟替卡松鼻喷剂，或氮斯汀/氟替卡松混合鼻喷剂，或安慰剂鼻喷剂，每天2次，每次两个鼻孔各1喷，治疗14天。测定基线水平和治疗后总的鼻症状评分（total nasal symptom score，TNSS），包括鼻腔充血、流鼻涕、鼻痒和打喷嚏等。结果发现，与安慰剂相比，3种治疗都有显著改善（P＜0.02）；氮斯汀/氟替卡松混合鼻喷剂优于其他治疗，TNSS改善28.4%；而氟替卡松组TNSS改善20.4%，氮斯汀组改善16.4%，安慰剂组改善11.2%。提示临床可以选择氮斯汀/氟替卡松混合鼻喷剂以改善疗效。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Hampel FC，Ratner PH，van Bavel J，et al.Double-blind，placebo-controlled study of azelastine and fl uticasone in a single nasal spray delivery device.Ann Allergy Asthma Immunol，2010，105（2）：168-173.

当归提取物+华法林（Chinese Angelica+warfarin）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Page RL等［1］报道了1例46岁的美国黑人妇女因心房颤动服用华法林，达稳态后合用当归4周，凝血酶原时间延长2倍，INR升高2倍。体内实验发现，当归提取物及其主要成分阿魏酸能够抑制大鼠血小板聚集（Yin，1980年），当归提取物2g/kg bid与华法林2mg/kg合用也能显著延长家兔的凝血酶原时间，而不改变华法林的动力学特性。也有研究［2］显示，当归提取物能抑制CYP3A，阿魏酸能够抑制CYP1A。因此接受华法林（主要通过CYP2C9代谢，其次为CYP3A和CYP1A）长期治疗的患者应该谨慎使用含有当归成分的药物，防止出现凝血功能障碍等不良相互作用。

作用机制：

当归的主要成分阿魏酸能够抑制血小板聚集，可能与华法林存在药效学的协同作用。

证据级别：

R+C

参考文献

1. Page RL 2nd，Lawrence JD.Potentiation of warfarin by dong quai.Pharmacotherapy，1999，19（7）：870-876.

2. Guo LQ，Taniguchi M，Chen QY，et al.Inhibitory potential of herbal medicines on human cytochrome P450-mediated oxidation：properties of Umbelliferous or Citrus crude drugs and their relative prescriptions.Jpn J Pharmacol，2001，85（4）：399-408.

*****地尔硫+非索非那定（diltiazem+fexofenadine）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Shimizu等［1］通过8例健康受试者参与的一个随机安慰剂三交叉对照试验，考察了P-gp抑制剂地尔硫对P-gp探针底物非索非那定药动学的影响。受试者随机接受地尔硫100mg bid或安慰剂共5天，在第5天早上合用单剂量非索非那定120mg。结果发现，与安慰剂相比，地尔硫不影响非索非那定的药动学过程。提示地尔硫和非索非那定之间不存在有临床意义的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Shimizu M，Uno T，Sugawara K，et al.Effects of itraconazole and diltiazem on the pharmacokinetics of fexofenadine，a substrate of P-glycoprotein.Br J Clin Pharmacol，2006，61（5）：538-544.

*****地尔硫+芬太尼（diltiazem+fentanyl）

口服+外用

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为地尔硫能升高芬太尼的血药浓度。

临床证据：

地尔硫能抑制CYP3A4，可能抑制芬太尼的代谢。Levin等［1］报道了1例85岁男性非小细胞肺癌患者，接受芬太尼贴剂（150μg q72h）和羟考酮（15～30mg q4h）治疗3个月，镇痛效果好。当患者因为室上性心动过速而合用地尔硫后出现了谵妄（delirium）。提示临床应该谨慎合用地尔硫和芬太尼，防止出现芬太尼代谢受阻导致的毒性反应。

作用机制：

地尔硫通过抑制CYP3A4而减慢芬太尼的代谢。

证据级别：

C

参考文献

1. Levin TT，Bakr MH，Nikolova T.Case report：delirium due to a diltiazem-fentanyl CYP3A4 drug interaction.Gen Hosp Psychiatry，2010，32（6）：648，e9-648，e10.

*****地尔硫+华法林（diltiazem+warfarin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Stoysich等［1］通过20例健康受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了地尔硫（30mg tid）达稳态后对单剂量华法林（25mg）药动学的影响。结果发现，地尔硫抑制了游离和总的华法林的清除率，但不增加华法林的抗凝作用，也不影响华法林的蛋白结合率。提示两者之间不存在有临床意义的相互作用，临床可以合用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Stoysich AM，Lucas BD，Mohiuddin SM，et al.Further elucidation of pharmacokinetic interaction between diltiazem and warfarin.Int J Clin Pharmacol Ther，1996，34（2）：56-60.

*****地尔硫+环孢素（diltiazem+cyclosporine）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，合用可以减少环孢素的用量15%～48%，从而降低治疗费用（P）；Lexicomp列入D级，认为CCB类药物抑制环孢素经CYP3A4代谢，升高其血药浓度。

临床证据：

Kunzendorf等［1］通过肾移植患者参与的一个随机对照试验，考察了地尔硫对环孢素药动学的影响。结果发现，地尔硫使环孢素的全血浓度显著提高，并且细胞内的药物浓度是血药浓度的5倍，提示地尔硫能减慢环孢素的代谢而升高其血药浓度。Valantine等［2］评估利用地尔硫减少环孢素的用量，从而减少费用的可行性。69例心脏移植患者随机分为地尔硫组（n =32）和无地尔硫组（n=37），所有的患者服用环孢素（血药浓度调整在100～200ng/ml）、硫唑嘌呤和泼尼松。地尔硫从30mg tid开始1个月内逐渐调整到60mg tid。在合用后的第12个月，地尔硫组和无地尔硫组环孢素的用量分别为（2.5±1.0）mg/（kg∙d）和（5.9±3.2）mg（/kg∙d），两组的全血环孢素谷浓度分别为（96±51）ng/ml和（123±96）ng/ml，合用地尔硫能够减少约48%的环孢素费用，对于一个70kg的患者，与不使用钙拮抗剂（如地尔硫）相比，合用地尔硫在2～4个月可以节省环孢素平均费用5766（6356～12 122）美元。提示临床可以根据情况选择合用。

作用机制：

地尔硫能减慢环孢素的代谢而升高其血药浓度。

证据级别：

2R

参考文献

1. Kunzendorf U，Walz G，Brockmoeller J，et al.Effects of diltiazem upon metabolism and immunosuppressive action of cyclosporine in kidney graft recipients.Transplantation，1991，52（2）：280-284.

2. Valantine H，Keogh A，McIntosh N，et al.Cost containment：coadministration of diltiazem with cyclosporine after heart transplantation.J Heart Lung Transplant，1992，11（1 Pt 1）：1-7.

*****地尔硫+甲苯磺丁脲（diltiazem+tolbutamide）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Dixit等［1］通过8例健康男性参与的一个随机三交叉对照试验，考察了地尔硫（60mg）和甲苯磺丁脲（500mg）之间的药动学相互作用。结果发现，甲苯磺丁脲不影响地尔硫的药动学过程；地尔硫使甲苯磺丁脲的AUC0→24h增加10%，Cmax升高约10%。提示地尔硫和甲苯磺丁脲之间不存在有临床意义的药动学相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Dixit AA，Rao YM.Pharmacokinetic interaction between diltiazem and tolbutamide.Drug Metabol Drug Interact，1999，15（4）：269-277.

*****地尔硫+甲泼尼龙（diltiazem+methylprednisolone）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，适当减少甲泼尼龙的剂量30%～50%（P）；Lexicomp列入C级，认为地尔硫能升高全身给药的糖皮质激素的血药浓度。

临床证据：

Varis等［1］通过9例健康受试者参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了地尔硫对口服甲泼尼龙药动学的影响。受试者服用地尔硫60mg tid，或安慰剂共3天，第3天合用口服甲泼尼龙16mg。结果发现，与安慰剂相比，地尔硫使甲泼尼龙的AUC0→infinity增加2.6倍，Cmax升高1.6倍，t1/2延长1.9倍，使夜间甲泼尼龙的AUC12→23h升高28.2倍，地尔硫组晨起时血浆可的松浓度为安慰剂组的12%，说明口服的甲泼尼龙已经严重抑制了内源性肾上腺皮质激素的分泌。提示临床应该谨慎合用甲泼尼龙和地尔硫。Booker等［2］通过5例健康男性（白色人种）参与的一个非双盲两周期交叉对照试验，考察了地尔硫和静脉甲泼尼龙之间药动学和药效学的相互作用。受试者接受静脉注射单剂量甲泼尼龙（0.3mg/kg，第2天），随后给予地尔硫（180mg，第5～7天），然后第8天合用甲泼尼龙和地尔硫。结果发现，地尔硫使甲泼尼龙的清除率由25.2L/h降至16.8L/h，t1/2由2.28小时延至3.12小时，AUC从871ng·h/ml增至1299ng·h/ml；而甲泼尼龙不影响地尔硫的药动学过程。提示地尔硫能减慢甲泼尼龙的代谢，特别是对口服甲泼尼龙的影响更显著，能影响内源性激素的分泌，临床应该谨慎合用并调整甲泼尼龙的剂量。

作用机制：

地尔硫能减慢甲泼尼龙的代谢，特别是对口服甲泼尼龙的影响更显著。

证据级别：

2R

参考文献

1. Varis T，Backman JT，Kivistö KT，et al.Diltiazem and mibefradil increase the plasma concentrations and greatly enhance the adrenal-suppressant effect of oral methylprednisolone.Clin Pharmacol Ther，2000，67（3）：215-221.

2. Booker BM，Magee MH，Blum RA，et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between diltiazem and methylprednisolone in healthy volunteers.Clin Pharmacol Ther，2002，72（4）：370-382.