*****地尔硫+卡马西平（diltiazem+carbamazepine）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为CCB能升高卡马西平血药浓度，卡马西平降低CCB的血药浓度。

临床证据：

Maoz等［1］报道了1例癫痫患者服用卡马西平控制良好，后逐渐加量给予地尔硫辅助治疗后出现了卡马西平中毒反应。突然停用地尔硫后降低了循环中卡马西平的血药浓度又导致癫痫发作，推测地尔硫抑制了卡马西平的代谢。提示临床应该谨慎合用地尔硫和卡马西平，并密切监测卡马西平的血药浓度。

作用机制：

推测地尔硫可抑制卡马西平的代谢。

证据级别：

C

参考文献

1. Maoz E，Grossman E，Thaler M，et al.Carbamazepine neurotoxic reaction after administration of diltiazem.Arch Intern Med，1992，152（12）：2503-2504.

*****地尔硫+考来替泊（diltiazem+colestipol）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免合用，即使间隔4小时服用也能降低地尔硫的AUC（A）；Lexicomp列入C级，认为考来替泊能减少地尔硫的吸收。

临床证据：

Turner等［1］通过12例受试者参与的两个随机对照试验，考察了考来替泊对地尔硫即释（120mg）和缓释剂型（120mg）药动学的影响。结果发现，考来替泊分别使缓释和即释地尔硫的AUC减小22%和27%，Cmax降低36%和33%。受试者在服用考来替泊前1小时或4小时后服用地尔硫120mg。结果发现，考来替泊使1小时前服用的地尔硫的AUC0→in fi nity减少17%，而使4小时后服用的地尔硫的AUC减少22%。提示考来替泊能降低即释和缓释地尔硫的生物利用度，考来替泊服用后4小时也不能消除其对地尔硫药动学的影响。提示临床应该避免合用，或者提高地尔硫的给药剂量。

作用机制：

考来替泊的非特异性吸附降低了地尔硫的生物利用度。

证据级别：

R

参考文献

1. Turner SW，Jungbluth GL，Knuth DW.Effect of concomitant colestipol hydrochloride administration on the bioavailability of diltiazem from immediate-and sustained-release formulations.Biopharm Drug Dispos，2002，23（9）：369-377.

*****地尔硫+雷诺嗪（diltiazem+ranolazine）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入D级，认为合用能增加彼此的血药浓度。

临床证据：

雷诺嗪是新型的抗心绞痛药，此前1个开放研究和4个随机双盲多剂量研究发现雷诺嗪是CYP3A的底物和抑制剂。Jerling等［1］通过健康受试者参与的试验，考察了地尔硫和雷诺嗪之间的药动学相互作用。结果发现，地尔硫剂量依赖性地降低雷诺嗪的口服清除率；雷诺嗪与地尔硫合用耐受性好。提示地尔硫和雷诺嗪之间不存在有临床意义的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Jerling M，Huan BL，Leung K，et al.Studies to investigate the pharmacokinetic interactions between ranolazine and ketoconazole，diltiazem，or simvastatin during combined administration in healthy subjects.J Clin Pharmacol，2005，45（4）：422-433.

*****地尔硫+洛伐他汀（diltiazem+lovastatin）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；美国药品说明书建议合用从洛伐他汀10mg/d开始，最大剂量不能超过20mg/d；Lexicomp列入D级，认为合用升高彼此的血药浓度。

临床证据：

Azie等［1］通过10例健康受试者参与的一个随机开放交叉对照试验，考察了地尔硫对洛伐他汀药动学的影响。受试者随机服用单剂量洛伐他汀，或在服用地尔硫（120mg bid）2周后服用洛伐他汀。结果显示，地尔硫使洛伐他汀的AUC从（3607±1525）ng·min/ml增至（12 886±6558）ng·min/ml，Cmax从（6±2）ng/ml升至（26±9）ng/ml，但不影响t1/2。推测地尔硫通过抑制洛伐他汀的首关效应而显著提高了洛伐他汀的生物利用度。地尔硫的稳态血药浓度在合用洛伐他汀后没有发生明显改变。提示临床避免地尔硫与洛伐他汀合用。

作用机制：

推测地尔硫抑制洛伐他汀的首关效应而显著提高洛伐他汀的生物利用度。

证据级别：

R

参考文献

1. Azie NE，Brater DC，Becker PA，et al.The interaction of diltiazem with lovastatin and pravastatin.Clin Pharmacol Ther，1998，64（4）：369-377.

*****地尔硫+葡萄柚汁（diltiazem+grapefruit juice）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为葡萄柚汁能升高地尔硫血药浓度，但是对多数人来说这种影响是轻微的。

临床证据：

Sigusch等［1］通过9例健康受试者参与的一个随机两周期交叉对照试验证实，葡萄柚汁多次服用（200ml第0、第2小时、第4小时、第8小时和第12小时服用）不影响单剂量地尔硫（120mg）的药动学过程，提示两者之间不存在有临床意义的相互作用。Christensen等［2］通过10例男性健康受试者参与的一个随机开放交叉对照试验，考察了葡萄柚汁对地尔硫药动学的影响。受试者随机用250ml葡萄柚汁或水送服单剂量地尔硫120mg。结果发现，葡萄柚汁使地尔硫的AUC0→24h增加（20±25）%，Cmax升高（22±37）%，但不影响tmax和t1/2，推测葡萄柚汁通过抑制肠道的CYP3A4和P-gp而轻度提高了地尔硫的生物利用度。两组之间的血压和心率没有显著性差异。提示地尔硫和葡萄柚汁之间不存在有临床意义的药动学相互作用。

作用机制：

葡萄柚汁通过抑制肠道CYP3A4和P-gp而轻度提高了地尔硫的生物利用度。

证据级别：

2R

参考文献

1. Sigusch H，Henschel L，Kraul H，et al.Lack of effect of grapefruit juice on diltiazem bioavailability in normal subjects.Pharmazie，1994，49（9）：675-679.

2. Christensen H，Asberg A，Holmboe AB，et al.Coadministration of grapefruit juice increases systemic exposure of diltiazem in healthy volunteers.Eur J Clin Pharmacol，2002，58（8）：515-520.

*****地尔硫+普伐他汀（diltiazem+pravastatin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Azie等［1］通过10例健康受试者参与的一个随机开放交叉对照试验，考察了地尔硫对普伐他汀药动学的影响。受试者服用单剂量普伐他汀，或在服用地尔硫（120mg bid）2周后服用普伐他汀。结果显示，地尔硫不影响普伐他汀的AUC、Cmax和t1/2，普伐他汀也不影响地尔硫的稳态血药浓度。提示临床可以根据情况合用地尔硫和普伐他汀。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Azie NE，Brater DC，Becker PA，et al.The interaction of diltiazem with lovastatin and pravastatin.Clin Pharmacol Ther，1998，64（4）：369-377.

*****地尔硫+去甲替林（diltiazem+nortriptyline）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Krähenbühl等［1］报道了1例地尔硫和去甲替林药动学相互作用的病例。推测地尔硫通过抑制肝脏的首关效应而提高了去甲替林的生物利用度，临床应该谨慎合用。

作用机制：

推测地尔硫抑制肝脏的首关效应而提高去甲替林的生物利用度。

证据级别：

R

参考文献

1. Krähenbühl S，Smith-Gamble V，Hoppel CL.Pharmacokinetic interaction between diltiazem and nortriptyline.Eur J Clin Pharmacol，1996，49（5）：417-419.

*****地尔硫+他克莫司（diltiazem+tacrolimus）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入C级，认为合用能减慢他克莫司的代谢。

临床证据：

Hebert等［1］报道了1例68岁的老年男性患者4个月前行肝移植后规律服用他克莫司8mg bid，全血谷浓度维持在12.9ng/ml。后为控制高血压开始持续静脉给予地尔硫，然后口服30mg tid，3天后患者出现谵妄、神志错乱和易激惹症状，此时全血他克莫司谷浓度为55ng/ml。随后停用他克莫司和地尔硫，3天后他克莫司的血药浓度降至6.7ng/ml。患者精神症状恢复正常，他克莫司随后重新从3mg bid开始直至5mg bid，此时血药浓度为9～10ng/ml。推测地尔硫通过抑制P-gp和CYP3A4而提高了他克莫司的生物利用度，升高了他克莫司的血浆浓度。提示临床谨慎合用地尔硫和他克莫司，并根据监测结果调整他克莫司的剂量。

作用机制：

推测地尔硫通过抑制P-gp和CYP3A4而提高了他克莫司的生物利用度。

证据级别：

C

参考文献

1. Hebert MF，Lam AY.Diltiazem increases tacrolimus concentrations.Ann Pharmacother，1999，33（6）：680-682.

*****地尔硫+西罗莫司（diltiazem+sirolimus）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入C级，认为合用能升高西罗莫司的血药浓度。

临床证据：

Böttiger等［1］通过18例健康受试者参与的一个随机开放三周期交叉对照试验，考察了单剂量地尔硫（120mg）和单剂量西罗莫司（10mg）之间的药动学相互作用。结果发现，地尔硫使全血西罗莫司的AUC由736ng·h/ml增至1178ng·h/ml，Cmax从67ng/ml升至96ng/ml，t 1/2从79小时缩短至67小时，表观口服清除率下降38%；而西罗莫司不影响地尔硫及其代谢物的药动学过程，也不影响地尔硫对血压和ECG参数的影响。推测地尔硫减弱了西罗莫司的首关效应而增加其血药浓度和维持时间。提示临床应该谨慎合用地尔硫和西罗莫司，根据血药浓度监测结果减少西罗莫司的剂量。

作用机制：

推测地尔硫抑制CYP3A4而减弱西罗莫司的首关效应，增加其血药浓度和维持时间。

证据级别：

R

参考文献

1. Böttiger Y，Säwe J，Brattström C，et al.Pharmacokinetic interaction between single oral doses of diltiazem and sirolimus in healthy volunteers.Clin Pharmacol Ther，2001，69（1）：32-40.