*****地尔硫+辛伐他汀（diltiazem+simvastatin）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；舒降之的说明书建议合用地尔硫时“本品的剂量不能超过10mg/d”；Lexicomp列入D级，认为合用能减慢辛伐他汀的代谢。

临床证据：

Mousa等［1］设计了一个10例健康受试者参与的两周期交叉对照试验，考察了地尔硫和辛伐他汀之间的相互作用。受试者随机口服地尔硫120mg bid或安慰剂共2周后合用单剂量辛伐他汀20mg。结果发现，与安慰剂相比，合用地尔硫使辛伐他汀的Cmax升高5倍，AUC增加3.6倍；辛伐他汀酸的Cmax升高3.7倍，t1/2延长2.3倍。推测地尔硫通过抑制CYP3A4而减慢辛伐他汀的代谢，药物之间存在明显的药动学相互作用。Kanathur等［2］报道1例患者服用辛伐他汀3年，当合用地尔硫后出现横纹肌溶解症和肝炎。Watanabe等［3］设计了一个11例健康受试者参与的随机三交叉对照研究，受试者随机口服辛伐他汀5mg/d，或辛伐他汀5mg/d+地尔硫90mg/d，或地尔硫90mg/d。测定药动学参数和血脂指标、血压和肝功能。结果发现，合用地尔硫使辛伐他汀的Cmax由（7.8±2.6）ng/ml升至（15.4±7.9）ng/ml，AUC0→6h由（21.7±4.9）ng·h/ml增至（43.3±23.4）ng·h/ml；而地尔硫的Cmax由（74.2±36.4）ng/ml降至（58.6±18.9）ng/ml，AUC0→6h由（365±153）ng·h/ml减至（287±113）ng·h/ml。提示药物之间存在明显的药动学相互作用。You等［4］通过30例中国高胆固醇血症患者参与的一个随机开放两周期交叉对照研究，考察了地尔硫对辛伐他汀降胆固醇作用的影响。受试者随机服用辛伐他汀20mg qd，或辛伐他汀20mg qd+地尔硫60mg tid，共4周，两周期间的洗脱期为4周。测定患者基线和治疗期间的血压、空腹血脂参数，监测合并用药的安全性。结果发现，辛伐他汀能显著降低患者的LDL-C，平均降幅为（41.0±2.2）%（P＜0.001）；而合用地尔硫使辛伐他汀额外降低LDL-C 1.66%（95%可信区间为-4.63～7.96，P＞0.05）。提示合用地尔硫能增强辛伐他汀降低LDL-C的趋势，但是可能面临辛伐他汀血浆暴露量增加的后果。Hu等［5］报告了2例合用地尔硫和辛伐他汀导致肌病的病例。患者一为63岁的中国女性，有高血压和家族性高胆固醇症，患者服用地尔硫90mg bid，当其服用的辛伐他汀的剂量从40mg/d升至80mg/d共4周后，患者CK升至4016U/L，ALT升至165U/L。另1例为80岁的中国女性，为家族性高胆固醇症伴轻度血管性痴呆和高血压患者。当合用地尔硫60mg bid和辛伐他汀40mg/d共11个月后，患者出现双下肢无力，入院查CK为8869U/L，乳酸脱氢酶1384U/L，ALT 288U/L。2例患者都停用了辛伐他汀并对症治疗，2周后症状消失，检查结果正常。两例患者都服用了大剂量的辛伐他汀和CYP3A抑制剂地尔硫，提示临床应该避免大剂量的辛伐他汀（＞20mg/d）和地尔硫合用。

作用机制：

推测地尔硫通过抑制CYP3A4而显著减慢辛伐他汀的代谢。

证据级别：

3R+2C

参考文献

1. Mousa O，Brater DC，Sunblad KJ，et al.The interaction of with simvastatin.Clin Pharmacol Ther，2000，67（3）：267-274.

2. Kanathur N，Mathai MG，Byrd RP Jr，et al.Simvastatin-diltiazem drug interaction resulting in rhabdomyolysis and hepatitis.Tenn-Med，2001，94（9）：339-341.

3. Watanabe H，Kosuge K，Nishio S，et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between simvastatin and diltiazem in patients with hypercholesterolemia and hypertension.Life Sci，2004，76（3）：281-292.

4. You JH，Chan WK，Chung PF，et al.Effects of concomitant therapy with diltiazem on the lipid responses to simvastatin in Chinese subjects.J Clin Pharmacol，2010，50（10）：1151-1158.

5. Hu M，Mak VW，Tomlinson B.Simvastatin-induced myopathy，the role of interaction with diltiazem and genetic predisposition.J Clin Pharm Ther，2011，36（3）：419-425.

地高辛+阿加曲班（digoxin+argatroban）

口服+注射

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Inglis等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了阿加曲班和地高辛的药动学相互作用。受试者服用地高辛0.375mg/d（第1～15天）和阿加曲班iv 2μg（/kg∙min）或安慰剂（第11～15天）。结果发现，与安慰剂相比，合用阿加曲班不影响地高辛的药动学过程，合用没有出现意外的不良事件，耐受性好，提示两者可以安全合用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Inglis AM，Sheth SB，Hursting MJ，et al.Investigation of the interaction between argatroban and paracetamol，lidocaine，or digoxin.Am J Health Syst Pharm，2002，59（13）：1258-1266.

地高辛+阿卡波糖（digoxin+acarbose）

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Serrano等［1］报道了1例69岁的老年女性糖尿病和心力衰竭患者使用阿卡波糖后经常出现非正常的地高辛浓度偏低，停用阿卡波糖后地高辛的浓度恢复正常。日本学者Miura等［2］通过健康男性志愿者参与的一个随机交叉试验发现，阿卡波糖能抑制地高辛的吸收，显著降低其AUC和Cmax，延长达峰时间tmax。但是也有不同的研究结果。Cohen等［3］设计了一个开放、随机两周期交叉和盲法分析的临床试验，11例受试者在第1个周期给予单剂量地高辛0.75mg；第2个周期先给予阿卡波糖50mg tid共12天，在第8天服用阿卡波糖1小时后合用单剂量地高辛0.75mg。周期间的洗脱期为3周。结果发现，阿卡波糖对地高辛的药动学参数没有影响。试验结果不同可能与阿卡波糖的剂量以及个体反应情况有关，提示临床应该谨慎合用。

作用机制：

推测阿卡波糖引起的肠道症状（如腹泻）影响地高辛的吸收。阿卡波糖引起的肠道不良反应有较大的个体差异，有的腹泻、腹痛比较严重，而有些耐受性比较好，可能对地高辛吸收的影响也因此存在较大的个体差异。

证据级别：

C+R-R

参考文献

1. Serrano JS，Jiménez CM，Serrano MI，et al.A possible interaction of potential clinical interest between digoxin and acarbose.Clin Pharmacol Ther，1996，60（5）：589-592.

2. Miura T，Ueno K，Tanaka K，et al.Impairment of absorption of digoxin by acarbose.J Clin Pharmacol，1998，38（7）：654-657.

3. Cohen E，Almog S，Staruvin D，et al.Do therapeutic doses of acarbose alter the pharmacokinetics of digoxin? Isr Med Assoc J，2002，4（10）：772-775.

地高辛+阿齐利特（digoxin+azimilide）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Toothaker等［1］通过18例健康受试者参与的一个随机三周期交叉对照试验，考察了地高辛和阿齐利特合用对药动学和药效学的影响。结果发现，地高辛不影响阿齐利特的药动学过程，阿齐利特也不影响地高辛的代谢过程。两者合用没有影响Q-Tc，耐受性好。提示临床两种药物可以合用而无需调整剂量。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Toothaker RD，Corey AE，Valentine SN，et al.Influence of coadministration on the pharmacokinetics of azimilide dihydrochloride and digoxin.J Clin Pharmacol，2005，45（7）：773-780.

地高辛+阿瑞匹坦（digoxin+aprepitant）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为阿瑞匹坦能升高CYP3A4底物地高辛的血药浓度［编者注：地高辛不是CYP3A4底物］。

临床证据：

阿瑞匹坦是选择性的神经激肽-1受体阻断药，也是5-HT3受体阻断药，用于化疗药物引起的恶心、呕吐的止吐。Feuring等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机双盲安慰剂两周期对照试验，考察了阿瑞匹坦对地高辛药动学的影响。受试者服用地高辛0.25mg/d（第1～13天），然后随机合用阿瑞匹坦125mg（第7天）、80mg（第8～11天）或安慰剂。结果发现，两者合用耐受性好，阿瑞匹坦不影响地高辛的药动学过程。提示两者之间不存在药动学相互作用，临床可以安全合用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Feuring M，Lee Y，Orlowski LH，et al.Lack of effect of aprepitant on digoxin pharmacokinetics in healthy subjects.J Clin Pharmacol，2003，43（8）：912-917.

地高辛+艾塞那肽（digoxin+exenatide）

口服+注射

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Kothare等［1］通过21例健康男性参与的一个随机开放对照试验，考察了艾塞那肽对地高辛药动学的影响。受试者服用地高辛0.5mg bid（第1天）或地高辛（0.25mg/d第2～12天）+艾塞那肽（10µg bid第8～12天）。结果发现，与单用相比，合用艾塞那肽对达稳态后地高辛的AUC和Cmin没有影响，但使Cmax由1.40ng/ml降至1.16ng/ml（仍然在正常波动范围之内），使tmax延长约2.5小时。提示地高辛和艾塞那肽之间不存在有临床意义的药动学相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Kothare PA，Soon DK，Linnebjerg H，et al.Effect of exenatide on the steady-state pharmacokinetics of digoxin.J Clin Pharmacol，2005，45（9）：1032-1037.

地高辛+艾司利卡西平（digoxin+eslicarbazepine）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为CYP3A4中等强度诱导剂能降低CYP3A4底物的血药浓度［编者注：地高辛不是CYP3A4底物］。

临床证据：

艾司利卡西平是新的抗癫痫药。Vaz da Silva等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了艾司利卡西平对地高辛药动学的影响。受试者在两个周期内随机服用艾司利卡西平1200mg qd或安慰剂，然后合用地高辛（第1～2天各0.5mg）0.25mg共8天，洗脱期为10天。结果发现，安慰剂组和艾司利卡西平组的tmax分别为0.5～2.0小时和0.5～4.0小时，艾司利卡西平组与安慰剂组的AUC0→24h和Cmax的比值分别为0.96和0.85。两者合用耐受性好。提示艾司利卡西平和地高辛之间不存在药动学的相互作用，临床可以根据情况选择合用而无需调整剂量。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Vaz da Silva M，Costa R，Soares E，et al.Effect of eslicarbazepine acetate on the pharmacokinetics of digoxin in healthy subjects.Fundam Clin Pharmacol，2009，23（4）：509-514.

地高辛+胺碘酮（digoxin+amiodarone）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，需要降低地高辛30%～50%的剂量，同时测定地高辛的血药浓度（P）；Lexicomp列入D级，认为胺碘酮能升高地高辛的血药浓度。

临床证据：

Moysey等［1］通过7例接受地高辛治疗达稳态后的患者，在d3～d7接受胺碘酮200mg tid治疗（控制心律失常）。在服用地高辛后8小时内检测血药浓度，结果发现，合用胺碘酮使地高辛的血药浓度升高69%（约1.17～1.98μg/L），4例患者出现了地高辛中毒症状。另外2例患者接受相似的研究，但是胺碘酮的剂量从200mg增至600mg qd，发现d5时地高辛的血药浓度增加0.4～0.7μg/L。DeVore等［2］报告了1例31岁男性扩张型心肌病患者因新发心房颤动而入院。为控制心律失常患者服用胺碘酮600mg/d，同时继续服用4天前在心力衰竭门诊处方的地高辛（0.125mg/d）。在住院的第3天，患者的地高辛峰浓度达到2.93ng/ml，随后停用地高辛，此后3天患者的地高辛血药浓度不断出现升降波动，这种波动与胺碘酮的服用时间相关，一般出现在胺碘酮用药后的8～10小时。患者肾功能稳定，没有出现地高辛中毒的症状和体征。提示胺碘酮可能影响地高辛在组织和血浆中的再分布过程，导致地高辛血药浓度的波动，而且地高辛的血浆浓度可能与其组织浓度不相关。临床应谨慎合用胺碘酮，根据地高辛的治疗反应来调整地高辛的用量。

作用机制：

胺碘酮可能影响地高辛在组织和血浆中的再分布过程。

证据级别：

R+C

参考文献

1. Moysey JO，Jaggarao NS，Grundy EN，Chamberlain DA.Amiodarone increases plasma digoxin concentrations.Br Med J（Clin Res Ed），1981，282（6260）：272.

2. DeVore KJ，Hobbs RA.Plasma digoxin concentration fluctuations associated with timing of plasma sampling and amiodarone administration.Pharmacotherapy，2007，27（3）：472-475.

地高辛+白毛茛提取物（digoxin+Hydrastis canadensis）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Gurley等［1］通过20例健康受试者参与的一个随机对照研究证实，标准剂量的白毛茛提取物（3210mg/d）服用14天达稳态后对单剂量地高辛0.5mg的药动学没有明显的影响，白毛茛仅使地高辛的Cmax升高14%。提示两者之间不存在有临床意义的药动学相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Gurley BJ，Swain A，Barone GW，et al.Effect of goldensea（lHydrastis canadensis）and kava kava（Piper methysticum）supplementation on digoxin pharmacokinetics in humans.Drug Metab Dispos，2007，35（2）：240-245.