- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 283字
- 2020-08-28 21:53:19
地高辛+吉米沙星（digoxin+gemifloxacin）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Vousden等［1］通过一个随机双盲安慰剂双交叉对照试验证实，吉米沙星（320mg/d第8～14天）对地高辛（0.25mg/d第1～14天）药动学过程没有影响，不存在药动学的相互作用，提示临床可以合用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Vousden M，Allen A，Lewis A，et al.Lack of pharmacokinetic interaction between gemif l oxacin and digoxin in healthy elderly volunteers.Chemotherapy，1999，45（6）：485-490.
地高辛+卡维地洛（digoxin+carvedilol）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为合用增加了心动过缓的风险。
临床证据：
卡维地洛和地高辛常常合用治疗严重的心室衰竭。Harder等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机对照研究证实，地高辛和卡维地洛之间不存在有临床意义的药动学相互作用。Wermeling等［2］通过12例轻、中度高血压患者参与的一个多剂量对照研究，考察了卡维地洛对地高辛达稳态后药动学的影响。受试者服用地高辛0.25mg/d共2周，然后合用卡维地洛2周后测定地高辛的药动学参数。结果发现，与单用相比，合用卡维地洛使地高辛的AUC增加14%，Cmax升高32%，而t max没有变化。Ratnapalan等［3］报道了8例儿童（2周龄～8岁）合用卡维地洛和地高辛后，地高辛的口服清除率减少50%，其中2例出现地高辛中毒。提示卡维地洛能升高地高辛的血药浓度，合用时需要调整地高辛的剂量。Baris等［4］通过12例男性和12例女性心力衰竭患者（NYHA为Ⅱ～Ⅲ级）参与的一个平行对照试验，考察了性别因素在卡维地洛对地高辛的血药浓度影响中的作用。受试者服用地高辛0.0625～0.25mg/d，然后合用卡维地洛6.25mg bid共7天。结果发现，男性组中卡维地洛使地高辛的Cmax由（1.6±0.6）ng/ml升至（2.2±1.0）ng/ml，AUC0→16h由（15.4±5.8）ng·h/ml增至（24.1±9.2）ng·h/m（lP ＜ 0.01），而不影响t max；而女性组中卡维地洛没有显著影响地高辛的上述参数。结果提示男性和女性在卡维地洛影响地高辛的药动学方面有轻微的差异，可能与P-gp的活性差异有关。综合上述4个研究报道，卡维地洛可能通过抑制P-gp而轻度影响地高辛的生物利用度和清除率，这种相互作用程度与性别之间的个体差异相当，提示不具有临床意义。
作用机制：
卡维地洛可能通过抑制P-gp而轻度影响地高辛的生物利用度和清除率，但人类P-gp的活性受性别的影响，因此卡维地洛对地高辛的影响可能也有性别差异。
证据级别：
3R-C
参考文献
1. Harder S，Brei R，Caspary S，et al.Lack of a pharmacokinetic interaction between carvedilol and digitoxin or phenprocoumon.Eur J Clin Pharmacol，1993，44（6）：583-586.
2. Wermeling DP，Field CJ，Smith DA，et al.Effects of long-term oral carvedilol on the steady-state pharmacokinetics of oral digoxin in patients with mild to moderate hypertension.Pharmacotherapy，1994，14（5）：600-606.
3. Ratnapalan S，Grif fi ths K，Costei AM，et al.Digoxin-carvedilol interactions in children.J Pediatr，2003，142（5）：572-574.
4. Baris N，Kalkan S，Güneri S，et al.In fl uence of carvedilol on serum digoxin levels in heart failure：is there any gender difference? Eur J Clin Pharmacol，2006，62（7）：535-538.
地高辛+克拉霉素（digoxin+clarithromycin）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用，及时根据地高辛的监测结果调整剂量（P）；Lexicomp列入D级，认为CYP3A4强抑制剂克拉霉素能够减慢CYP3A4底物地高辛的代谢［编者注：地高辛不是CYP3A4底物，是P-gp底物，而克拉霉素能抑制P-gp，增加地高辛的AUC］。
临床证据：
Guerriero等［1］报道了2例患者合用地高辛和克拉霉素后出现地高辛中毒。Laberge等［2］报道了1例78岁的心肌缺血和慢性肾功能不全的男性患者因合用克拉霉素和地高辛而出现地高辛中毒，表现为虚弱、乏力和胃肠道症状，地高辛的血药浓度为3.89ng/ml。Wakasugi等［3］报道了2例患者合用地高辛和克拉霉素后出现地高辛中毒。Nordt等［4］报道1例28岁的男性患者合用地高辛和克拉霉素后出现地高辛中毒。Xu等［5］报道了1例70岁的女性患者因心房颤动规律服用地高辛，在合用克拉霉素2天后出现了恶心、呕吐和眩晕等症状。实验室检查地高辛的血药浓度为3.9ng/ml，血肌酐为1.1mg/dl。患者入院并停用地高辛和克拉霉素后24小时，地高辛中毒症状消失，48小时后血药浓度为1.9ng/ml。随后进行了文献回顾，发现地高辛合用克拉霉素后的3～17天［平均为（8.1±4.8）天］就可以出现地高辛中毒症状。Tsutsumi等［6］通过9例健康男性参与的一个随机交叉对照试验，考察了克拉霉素（400mg/d）对静脉给予的单剂量地高辛（0.5mg）药动学的影响。结果发现，合用克拉霉素对静脉给药的地高辛的药动学没有明显影响。Zapater等［7］考察了长期服用地高辛的老年患者在合用克拉霉素后的药动学变化，发现合用克拉霉素后4～7天就可以显著升高地高辛的血药浓度，地高辛的清除率和消除速率常数都降低56%～60%，t1/2延长约82%。提示临床应该警惕老年患者合用地高辛和克拉霉素后的药动学相互作用。Tanaka等［8］通过8例日本心力衰竭患者参与的一个对照试验，考察了克拉霉素对地高辛药动学的影响。受试者服用地高辛至少7天后，合用克拉霉素（400mg/d）预防肺炎。结果发现，克拉霉素使地高辛的平均血药浓度由（0.838±0.329）ng/ml升至（1.36±0.619）ng/ml，而且地高辛的浓度升高与克拉霉素的剂量显著相关。Rengelshausen等［9］通过12例健康男性参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了地高辛（0.75mg/d）与克拉霉素（250mg bid）合用3天对地高辛药动学的影响。结果发现，克拉霉素使地高辛的AUC0→24h由（14±2.9）µg·h/L增至（23±5.2）µg·h/L，肾清除率由（57±41）ml/min降至（34±39）ml/min；而克拉霉素使静脉给予的地高辛的AUC升高1.2倍。提示克拉霉素主要通过抑制肠道和肾脏的P-gp而提高了地高辛的生物利用度，减慢了排泄。Hirata等［10］报道了6例老年男性终末期肾病患者（其中4例无尿。5例患者需要血液透析，1例患者需要血液滤过）长期服用地高辛0.375mg/w，因治疗支气管炎而合用克拉霉素（200～400mg/d）后，地高辛的血药浓度升高1.8～4.0倍。其中2例出现明显的地高辛中毒性，3例在合用克拉霉素12天后就出现了地高辛浓度升高。推测克拉霉素通过抑制肠道的P-gp而导致地高辛的血药浓度升高，对地高辛的肾脏排泄（透析患者）影响轻微。Lee等［11］报道了1例患者在脱水、肾功能不全和合用克拉霉素的情况下导致地高辛中毒的病例。通过对上述11篇文献的综合分析，克拉霉素能影响肠道P-gp而增加地高辛的生物利用度，升高其AUC和血药浓度，特别是对肾功能不全和老年患者，这种作用更明显。提示临床应该谨慎合用，并及时根据血药浓度监测结果调整地高辛的剂量。
作用机制：
克拉霉素是P-gp的抑制剂，而地高辛是P-gp的底物药物，克拉霉素抑制肠道P-gp而提高地高辛的生物利用度，是否可抑制肾脏的P-gp减慢其排泄需要进一步的研究证实。
证据级别：
4R+7C
参考文献
1. Guerriero SE，Ehrenpreis E，Gallagher KL.Two cases of clarithromycin-induced digoxin toxicity.Pharmacotherapy，1997，17（5）：1035-1037.
2. Laberge P，Martineau P.Clarithromycin-induced digoxin intoxication.Ann Pharmacother，1997，31（9）：999-1002.
3. Wakasugi H，Yano I，Ito T，et al.Effect of clarithromycin on renal excretion of digoxin：interaction with P-glycoprotein.Clin Pharmacol Ther，1998，64（1）：123-128.
4. Nordt SP，Williams SR，Manoguerra AS，et al.Clarithromycin induced digoxin toxicity.J Accid Emerg Med，1998，15（3）：194-195.
5. Xu H，Rashkow A.Clarithromycin-induced digoxin toxicity：a case report and a review of the literature.Conn Med，2001，65（9）：527-529.
6. Tsutsumi K，Kotegawa T，Kuranari M，et al.The effect of erythromycin and clarithromycin on the pharmacokinetics of intravenous digoxin in healthy volunteers.J Clin Pharmacol，2002，42（10）：1159-1164.
7. Zapater P，Reus S，Tello A，et al.A prospective study of the clarithromycin-digoxin interaction in elderly patients.J Antimicrob Chemother，2002，50（4）：601-606.
8. Tanaka H，Matsumoto K，Ueno K，et al.Effect of clarithromycin on steady-state digoxin concentrations.Ann Pharmacother，2003，37（2）：178-181.
9. Rengelshausen J，Göggelmann C，Burhenne J，et al.Contribution of increased oral bioavailability and reduced nonglomerular renal clearance of digoxin to the digoxin-clarithromycin interaction.Br J Clin Pharmacol，2003，56（1）：32-38.
10. Hirata S，Izumi S，Furukubo T，et al.Interactions between clarithromycin and digoxin in patients with end-stage renal disease.Int J Clin Pharmacol Ther，2005，43（1）：30-36.
11. Lee CY，Marcotte F，Giraldeau G，et al.Digoxin toxicity precipitated by clarithromycin use：case presentation and concise review of the literature.Can J Cardiol，2011，27（6）：870，e15-e6.
地高辛+克列莫佛（digoxin+cremophor）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
克列莫佛（聚氧乙烯蓖麻油）是一种药用辅料，体外试验显示能抑制膜上的转运蛋白。Tayrouz等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了克列莫佛对地高辛药动学的影响。结果发现，与安慰剂相比，合用克列莫佛使地高辛的吸收增加，使Cmax从（2.21±0.94）ng/ml升至（2.69±1.28）ng/ml，使AUC0→5h增加22%。提示克列莫佛轻度影响地高辛的吸收，相互作用程度不具有临床意义。
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Tayrouz Y，Ding R，Burhenne J，et al.Pharmacokinetic and pharmaceutic interaction between digoxin and Cremophor RH40.Clin Pharmacol Ther，2003，73（5）：397-405.
地高辛+拉索昔芬（digoxin+lasofoxifene）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Roman等［1］考察了抗骨质疏松药拉索昔芬对地高辛药动学的影响。12例健康绝经后女性受试者服用地高辛0.25mg/d（第1～20天），第11天合用负荷剂量的拉索昔芬（4mg），然后维持拉索昔芬0.5mg/d至第20天。结果发现，与单用相比，合用拉索昔芬对地高辛的稳态药动学过程没有影响。提示两者之间不存在药动学的相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Roman D，Bramson C，Ouellet D，et al.Effect of lasofoxifene on the pharmacokinetics of digoxin in healthy postmenopausal women.J Clin Pharmacol，2005，45（12）：1407-1412.
地高辛+利托那韦（digoxin+ritonavir）
注射+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为CYP3A4强抑制剂利托那韦能减慢CYP3A4底物地高辛的代谢［编者注：地高辛不是CYP3A4底物，是P-gp底物］。
临床证据：
利托那韦是多种CYP同工酶和P-gp抑制剂。Ding等［1］通过12例健康男性受试者参与的一个随机安慰剂交叉对照试验，考察了利托那韦300mg bid（第1～11天）达稳态后对静脉给予的单剂量地高辛0.5mg（第3天）的影响。结果发现，与单用相比，利托那韦使地高辛的AUC0→in fi nity增加，Vd增加77%，使非肾脏和肾脏清除率分别降低48%和35%，t 1/2延长156%。提示利托那韦通过抑制P-gp减慢了地高辛的肾脏清除，临床应该谨慎合用并及时调整地高辛的剂量。Penzak等［2］通过12例健康受试者参与的一个随机对照研究，考察了利托那韦200mg bid（第2～15天）对单剂量地高辛0.4mg（第1天或第16天）药动学的影响。结果发现，与单用相比，合用利托那韦使地高辛的AUC0→72h由（26.20±8.67）ng·h/ml增至（31.96±11.24）ng·h/ml，AUC0→8h由（6.25±1.8）ng·h/ml增至（8.04±2.22）ng·h/ml；使口服地高辛的清除率由（149±101）ml（/h·kg）降至（105±57）ml（/h·kg）。推测利托那韦通过抑制P-gp而减慢了地高辛的排泄，临床应该谨慎合用并及时调整地高辛的剂量。综合两个研究显示，利托那韦对静脉给药的地高辛也能增加AUC，延长t 1/2，提示利托那韦可能通过抑制肠道P-gp而增加地高辛的肠肝循环吸收，通过抑制肾脏P-gp而减慢地高辛的代谢消除。临床应该谨慎合用，并根据血药浓度监测结果调整剂量。
作用机制：
利托那韦通过抑制P-gp而减慢了地高辛的排泄。
证据级别：
2R
参考文献
1. Ding R，Tayrouz Y，Riedel KD，et al.Substantial pharmacokinetic interaction between digoxin and ritonavir in healthy volunteers.Clin Pharmacol Ther，2004，76（1）：73-84.
2. Penzak SR，Shen JM，Alfaro RM，et al.Ritonavir decreases the nonrenal clearance of digoxin in healthy volunteers with known MDR1 genotypes.Ther Drug Monit，2004，26（3）：322-330.
地高辛+氯吡格雷（digoxin+clopidogrel）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Peeters等［1］通过12例男性健康受试者参与的一个随机对照研究，考察了氯吡格雷和地高辛合用时药效学和药动学的变化。受试者口服氯吡格雷75mg/d（第11～20天）和地高辛0.25mg/d（第1～20天）。结果发现，与单用相比，合用氯吡格雷不影响地高辛的药动学过程，地高辛第10天和第20天的药动学参数没有差异，地高辛也不影响氯吡格雷的抗血小板聚集活性。提示临床可以合用地高辛和氯吡格雷而无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Peeters PA，Crijns HJ，Tamminga WJ，et al.Clopidogrel，a novel antiplatelet agent，and digoxin：absence of pharmacodynamic and pharmacokinetic interaction.Semin Thromb Hemost，1999，25（Suppl 2）：51-54.
地高辛+罗非昔布（digoxin+rofecoxib）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Schwartz等［1］通过10例健康受试者参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了罗非昔布（75mg/d）或安慰剂（第1～11天）达稳态后对单剂量地高辛（0.5mg，第7天）药动学的影响。结果发现，罗非昔布达稳态后不影响单剂量地高辛的药动学过程。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Schwartz JI，de Smet M，Larson PJ，et al.Effect of rofecoxib on the pharmacokinetics of digoxin in healthy volunteers.J Clin Pharmacol，2001，41（1）：107-112.
地高辛+罗格列酮（digoxin+rosiglitazone）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Di Cicco等［1］通过一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了罗格列酮对地高辛药动学的影响。受试者随机服用地高辛0.375mg/d+安慰剂，或地高辛+罗格列酮8mg/d，共14天。结果发现，与安慰剂相比，合用罗格列酮不影响地高辛的AUC0→24h和C24h，安慰剂组的AUC0→24h和C24h分别为18.5ng·h/ml和0.579ng/ml，罗格列酮组的AUC0→24h和C24h分别为19.1ng·h/ml和0.594ng/ml。提示罗格列酮不影响地高辛的药动学参数，两者合用无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Di Cicco RA，Miller AK，Patterson S，et al.Rosiglitazone does not affect the steady-state pharmacokinetics of digoxin.J Clin Pharmacol，2000，40（12 Pt 2）：1516-1521.