地高辛+伊曲康唑（digoxin+itraconazole）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，根据血药浓度监测结果可以降低地高辛剂量50%（P）；Lexicomp列入D级，认为伊曲康唑能升高地高辛血药浓度。

临床证据：

Partanen等［1］早在1996年就通过10例健康受试者参与的一个随机双盲安慰剂两周期交叉对照试验，考察了伊曲康唑（200mg/d第1～10天）对地高辛（0.5mg/d第1～20天）药动学的影响。结果发现，与安慰剂对照组相比，合用伊曲康唑使地高辛的血药浓度从（1.0±0.1）nmol/L升至（1.8±0.1）nmol/L。Alderman等［2］报道了1例心房颤动患者规律服用地高辛，后因食管念珠菌病合用伊曲康唑200mg/d，随后出现地高辛的表观清除率降低，血药浓度升高。Mathis等［3］报道了2例肾移植患者合用伊曲康唑和地高辛后导致地高辛中毒。Jalava等［4］通过10例健康受试者参与的一个随机双盲两周期交叉对照试验，考察了伊曲康唑对地高辛药动学的影响。受试者随机服用伊曲康唑200mg/d或安慰剂共5天，在第3天给予单剂量地高辛0.5mg。结果发现，与安慰剂相比，合用伊曲康唑使地高辛的AUC0→72h增加约50%，地高辛的肾脏清除率下降20%，对Cmax和t 1/2没有显著性影响。地高辛在体内以原形经肾脏排泄（包括肾小球滤过和肾小管分泌），推测伊曲康唑主要通过抑制P-gp减慢地高辛的肾脏清除而升高地高辛的AUC。提示临床应该谨慎合用并及时调整地高辛的剂量。

作用机制：

地高辛在体内以原形经肾脏排泄（包括肾小球滤过和肾小管分泌），推测伊曲康唑主要通过抑制P-gp减慢地高辛的肾脏清除而升高地高辛的AUC，但不影响其t 1/2。

证据级别：

2R+2C

参考文献

1. Partanen J，Jalava KM，Neuvonen PJ.Itraconazole increases serum digoxin concentration.Pharmacol Toxicol，1996，79（5）：274-276.

2. Alderman CP，Allcroft PD.Digoxin-itraconazole interaction：possible mechanisms.Ann Pharmacother，1997，31（4）：438-440.

3. Mathis AS，Friedman GS.Coadministration of digoxin with itraconazole in renal transplant recipients.Am J Kidney Dis，2001，37（2）：E18.

4. Jalava KM，Partanen J，Neuvonen PJ.Itraconazole decreases renal clearance of digoxin.Ther Drug Monit，1997，19（6）：609-613.

地高辛+依那西普（digoxin+etanercept）

口服+注射

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

依那西普是重组人肿瘤坏死因子受体阻断药，用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等。Zhou等［1］通过12例健康男性参与的一个开放三周期交叉对照试验，考察了地高辛达稳态后和依那西普合用的药动学和药效学变化。受试者服用地高辛0.5mg bid（第1天）、0.25mg bid（第2天）和0.25mg/d（第3～27天）；依那西普25mg每周2次皮下注射（第9～37天）。结果发现，依那西普不影响地高辛的药动学过程，地高辛使依那西普的Cmax降低4.2%，AUC减少12.5%。两者合用ECG没有变化，没有出现新的严重的不良反应，耐受性好。提示地高辛和依那西普之间无临床意义的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Zhou H，Parks V，Patat A，et al.Absence of a clinically relevant interaction between etanercept and digoxin.J Clin Pharmacol，2004，44（11）：1244-1251.

地高辛+银杏提取物（digoxin+Ginkgo biloba extract）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入A级。

临床证据：

Mauro等［1］通过8例健康受试者参与的一个随机开放交叉对照试验，考察了银杏提取物对地高辛药动学的影响。受试者服用单剂量地高辛0.5mg，经过2周洗脱期后，受试者服用银杏提取物80mg tid共7天，在第7天服用单剂量地高辛0.5mg。测定地高辛单用时、合用银杏提取物时地高辛的血药浓度，计算药动学参数。结果发现，银杏提取物多剂量给药对地高辛的药动学没有影响，单用和合用时地高辛的AUC0→∞分别为（21.0±8.6）ng·h/ml和（25.6±13.2）ng·h/ml，Cmax、tmax和t1/2也没有显著差异。提示合用银杏提取物对地高辛的药动学过程没有影响，不存在药动学的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Mauro VF，Mauro LS，Kleshinski JF，et al.Impact of ginkgo biloba on the pharmacokinetics of digoxin.Am J Ther，2003，10（4）：247-251.

地高辛+右美托咪定（digoxin+dexmedetomidine）

口服+注射

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入C级，认为合用增强了心动过缓的副作用。

临床证据：

Berkenbosch等［1］报道了1例房室间隔缺损的5周龄婴儿因合用镇静药物右美托咪定和地高辛出现心动过缓，心率由133次/分降至116次/分，在此后的13小时一直维持在90次/分。停用右美托咪定1小时后患婴恢复基线心率。提示对于新生儿，在使用地高辛时应该避免合用镇静药右美托咪定。

作用机制：

不详。

证据级别：

C

参考文献

1. Berkenbosch JW，Tobias JD.Development of bradycardia during sedation with dexmedetomidine in an infant concurrently receiving digoxin.Pediatr Crit Care Med，2003，4（2）：203-205.

地高辛+左西孟旦（digoxin+levosimendan）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

左西孟旦是钙离子敏感的抗心力衰竭药。Harjola等［1］通过24例慢性心力衰竭患者（NYHA分级为Ⅱ～Ⅲ级）参与的一个随机双盲安慰剂平行对照试验，考察了地高辛和口服左西孟旦之间药动学和药效学方面的相互作用。受试者随机服用地高辛（0.125～0.25mg qd）+左西孟旦（1mg，tid），或地高辛（0.125～0.25mg qd）+安慰剂，共服用（14±2）天。在试验开始和结束时分别测定ECG、MCG和24小时心电图。结果发现，与对照组相比，地高辛合用左西孟旦后QS2i缩短（提示心肌收缩力加强）（-14毫秒vs -5毫秒），联合用药组的基线水平和结束时的QS2i具有显著性差异，合用没有出现致心律失常作用。在药动学方面，地高辛使左西孟旦的AUC增加约49%，Cmax由17ng/ml升至23ng/ml。提示地高辛合用左西孟旦中度增加了心肌收缩力，地高辛轻度影响了左西孟旦的药动学过程，但相互作用程度缺乏临床意义，临床可以根据情况合用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Harjola VP，Oikarinen L，Toivonen L，et al.The hemodynamic and pharmacokinetic interactions between chronic use of oral levosimendan and digoxin in patients with NYHA Classes Ⅱ～Ⅲ heart failure.Int J Clin Pharmacol Ther，2008，46（8）：389-399.

地高辛+左氧氟沙星（digoxin+levofloxacin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

左氧氟沙星是广谱抗菌药，长期大剂量应用可抑制肠道菌群对地高辛的代谢。Chien等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机双盲安慰剂两周期交叉对照试验，考察了左氧氟沙星500mg bid服用6天后对单剂量地高辛0.4mg药动学的影响。结果发现，左氧氟沙星不影响地高辛的药动学过程，推测不存在药动学的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Chien SC，Rogge MC，Williams RR，et al.Absence of a pharmacokinetic interaction between digoxin and levo fl oxacin.J Clin Pharm Ther，2002，27（1）：7-12.

地磷莫司+比卡鲁胺（ridaforolimus+bicalutamide）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免合用（A）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

最近研究显示，PI3K/Akt/mTOR和性激素受体之间存在密切关联，Meulenbeld等［1］通过12例无症状转移性去势难治性前列腺癌患者，考察了哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）抑制剂地磷莫司和雄激素受体抑制剂比卡鲁胺合用的安全性和药动学相互作用。受试者合用地磷莫司（30mg/d，每周连续治疗5天）+比卡鲁胺（50mg/d），测定合用、未合用比卡鲁胺时地磷莫司的药动学参数。结果发现，两药合用组有1人失访，7人需要降低给药剂量，3人出现了剂量相关的毒性：1人是3级的低血糖，2人是2级的口炎。导致在前35天内治疗中，地磷莫司的剂量小于75%的计划剂量（30mg/d）。药动学研究发现，比卡鲁胺对地磷莫司的药动学过程没有影响。研究中虽然没有证据表明两者合用存在有临床意义的药效学相互作用，但是合用中出现的剂量相关毒性及地磷莫司不得不降低剂量，提示两者合用不适于这类无症状前列腺癌患者。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Meulenbeld HJ，de Bono JS，Tagawa ST，et al.Tolerability，safety and pharmacokinetics of ridaforolimus in combination with bicalutamide in patients with asymptomatic，metastatic castration-resistant prostate cancer（CRPC）.Cancer Chemother Pharmacol，2013，72（4）：909-916.

地磷莫司+咪达唑仑（ridaforolimus+midazolam）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

地磷莫司是是mTOR的强抑制剂，用于抗肿瘤。体外研究显示，地磷莫司是可逆的时间依赖性的CYP3A4抑制剂，地磷莫司能使咪达唑仑的AUC0→∞增加1.13～1.25倍。Stroh等［1］通过肿瘤患者参与的一个开放固定顺序研究，考察了地磷莫司多剂量给药后对单剂量咪达唑仑药动学的影响。受试者先服用单剂量咪达唑仑2mg，经过洗脱期后，再服用地磷莫司40mg/d连续5天，在第5天合用单剂量咪达唑仑2mg。结果发现，与单用咪达唑仑相比，合用地磷莫司达稳态后使咪达唑仑的AUC变化轻微，几何均数比值为1.23（90%可信区间为1.07～1.40），Cmax的几何均数比值为0.92（90%可信区间为0.82～1.03）。提示地磷莫司对咪达唑仑没有有临床意义的影响，即地磷莫司对CYP3A4底物药物的代谢没有影响。临床可以合用而无需调整剂量。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Stroh M，Talaty J，Sandhu P，et al.Lack of meaningful effect of ridaforolimus on the pharmacokinetics of midazolam in cancer patients：model prediction and clinical conf i rmation.J Clin Pharmacol，2014，54（11）：1256-1262.

地磷莫司+食物（ridaforolimus+food）

口服+口服

临床建议：

患者可以在餐前或餐后服用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

地磷莫司是开发中的用于实体瘤治疗的药物。Stroh等［1］通过18例男性健康受试者参与的一个开放随机三周期交叉对照试验，考察了食物对单剂量地磷莫司40mg药动学的影响、安全性和耐受性。受试者随机在空腹，或低脂早餐（light breakfast），或高脂早餐（high-fat breakfast）后服用单剂量地磷莫司40mg，测定特定时间点的血药浓度。结果发现，空腹时AUC0→∞和Cmax的几何均数（95%可信区间）分别为1940（1510～2500）ng·h/ml和116（87～156）ng/ml，tmax和t1/2分别为6.0和64.5小时；空腹和餐后组受试者的tmax和t1/2相似；低脂饮食后和空腹时AUC0→∞和Cmax的几何均数比值分别为1.06（0.85～1.32）和1.15（0.83～1.60）；高脂饮食后和空腹时AUC0→∞和Cmax的几何均数比值分别为1.46（1.18～1.81）和1.12（0.81～1.53）。药物合用耐受性好，没有因为药物不良反应而停药的受试者。结果提示餐后服用地磷莫司能轻度升高其生物利用度，但是这种程度无临床意义。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Stroh M，Li X，Marsilio S，et al.The minimal impact of food on the pharmacokinetics of ridaforolimus.Cancer Chemother Pharmacol，2012，70（1）：177-182.