地塞米松+卡索匹坦（dexamethasone+casopitant）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

卡索匹坦是CYP3A4的底物和弱抑制剂，而地塞米松是CYP3A的底物和诱导剂。Johnson等［1］通过健康受试者参与的一个三周期单序列对照试验，考察了卡索匹坦对地塞米松和昂丹司琼药动学的影响。受试者在三个周期内容随机口服卡索匹坦，或者口服地塞米松+昂丹司琼（iv），或者口服地塞米松+昂丹司琼（iv）+口服卡索匹坦，共3天，洗脱期为14天。结果发现，与单用相比，合用地塞米松+昂丹司琼使卡索匹坦第1天的AUC增加28%，但第3天的AUC降低34%；与合用昂丹司琼相比，合用卡索匹坦+昂丹司琼使地塞米松的AUC减小17%，第1天和第3天的AUC没有差异。提示卡索匹坦和地塞米松之间不存在有临床意义的药动学相互作用，临床可以合用而无需调整剂量。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Johnson B，Adams L，Lu E，et al.Impact of casopitant，a novel NK-1 antagonist，on the pharmacokinetics of ondansetron and dexamethasone.Support Care Cancer，2009，17（9）：1177-1185.

地西泮+奥美拉唑（diazepam+omeprazole）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Andersson等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机交叉对照试验，发现治疗剂量的奥美拉唑达稳态后使地西泮的清除率降低27%，半衰期延长36%，而去甲基地西泮的代谢进一步减慢。由于地西泮的安全范围较宽，两种药物合用无需调整剂量，但临床要监测用药后的中枢抑制情况，或者调整给药间隔。

作用机制：

推测奥美拉唑可抑制肝脏代谢酶，减慢地西泮的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Andersson T，Andrén K，Cederberg C，et al.Effect of omeprazole and cimetidine on plasma diazepam levels.Eur J Clin Pharmacol，1990，39（1）：51-54.

地西泮+丁丙诺啡（diazepam+buprenorphine）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为合用能增强中枢神经抑制作用。

临床证据：

Lintzeris等［1］通过一个随机双盲交叉对照研究（n =7）考察了地西泮（0mg或40mg）和丁丙诺啡（100%或150%常规剂量）合用的药效学变化。结果发现，对于阿片成瘾的患者，大剂量的地西泮能增强丁丙诺啡的活性，而与阿片类药物的剂量无关，也不影响服用丁丙诺啡患者的氧饱和度（SpO2），临床合用时应该密切监护中枢神经系统抑制作用。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Lintzeris N，Mitchell TB，Bond AJ，et al.Pharmacodynamics of diazepam co-administered with methadone or buprenorphine under high dose conditions in opioid dependent patients.Drug Alcohol Depend，2007，91（2-3）：187-194.

地西泮+伏立康唑（diazepam+voriconazole）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，建议减少地西泮的剂量50%（P）；Lexicomp列入D级，认为伏立康唑抑制CYP3A4而减慢地西泮的代谢。

临床证据：

Saari等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机对照试验，考察了伏立康唑对地西泮药动学的影响。受试者预先服用伏立康唑400mg或安慰剂bid共2天，第2天服用地西泮5mg，测定地西泮及其主要代谢物的药动学参数。结果发现，与安慰剂相比，合用伏立康唑使地西泮的AUC0→inf i nity增加2.2倍，t1/2从31小时延长至61小时，但没有影响地西泮的Cmax。提示地西泮与伏立康唑之间存在明显的药物相互作用，应该谨慎合用并及时调整剂量。

作用机制：

伏立康唑可能通过抑制CYP3A4而减慢地西泮的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Saari TI，Laine K，Bertilsson L，et al.Voriconazole and fl uconazole increase the exposure to oral diazepam.Eur J Clin Pharmacol，2007，63（10）：941-949.

地西泮+氟康唑（diazepam+fluconazole）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，建议减少地西泮的剂量30%-50%（P）；Lexicomp列入D级，认为氟康唑抑制CYP2C19而减慢地西泮的代谢。

临床证据：

Saari等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机对照试验，考察了氟康唑对地西泮药动学的影响。受试者预先服用氟康唑400mg或安慰剂bid共2天，第2天服用地西泮5mg，测定地西泮及其主要代谢物的药动学参数。结果发现，与安慰剂相比，合用氟康唑使地西泮的AUC0→inf i nity增加2.5倍，t1/2从31小时延长至73小时，但没有影响地西泮的Cmax。提示地西泮与氟康唑之间存在明显的药物相互作用，应该谨慎合用并及时调整剂量。

作用机制：

氟康唑可能通过抑制CYP2C19而减慢地西泮的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Saari TI，Laine K，Bertilsson L，et al.Voriconazole and fl uconazole increase the exposure to oral diazepam.Eur J Clin Pharmacol，2007，63（10）：941-949.

地西泮+红霉素（diazepam+erythromycin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为红霉素能减慢地西泮经CYP3A4的代谢。

临床证据：

Luurila等［1］通过6例健康受试者参与的一个随机双盲交叉对照研究考察了红霉素对地西泮药动学和药效学的影响。受试者服用红霉素（500mg tid）共1周，在d4合用单剂量地西泮5mg。测定用药后42小时内地西泮的血药浓度和受试者的精神神经状态。结果发现，红霉素能使地西泮的AUC0→42h增加15%，42小时的血浆浓度C42h升高63%，但是Cmax和t1/2没有明显变化（P=0.17和0.12）；使N-去甲地西泮的血药浓度降低。合用红霉素也没有影响其镇静催眠作用。推测两者合用不存在有临床意义的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Luurila H，Olkkola KT，Neuvonen PJ.Interaction between erythromycin and the benzodiazepines diazepam and fl unitrazepam.Pharmacol Toxicol，1996，78（2）：117-122.

地西泮+环丙沙星（diazepam+ciprofloxacin）

注射+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入B级。

临床证据：

Kamali等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机双盲安慰剂对照试验，考察了环丙沙星多剂量（500mg bid，共7天）给药达稳态后对单剂量地西泮（d5时iv 5mg，5分钟）代谢的影响。结果发现，与安慰剂相比，合用环丙沙星使地西泮的清除率从19.5ml（/h∙kg）降到12.3ml（/h∙kg），消除半衰期从36.7小时延长到71.7小时，但是从心理测验、智力和记忆评分及注意力和警觉性方面没有显著的变化。尽管如此，临床应该谨慎合用两类药物，及时调整地西泮的剂量和给药间隔。

作用机制：

环丙沙星显著降低地西泮的清除率，延长其消除半衰期。

证据级别：

R

参考文献

1. Kamali F，Thomas SH，Edwards C.The influence of steady-state ciprofloxacin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of diazepam in healthy volunteers.Eur J Clin Pharmacol，1993，44（4）：365-367.

地西泮+酒精（diazepam+alcohol）

口服+口服

临床建议：

地西泮和酒精之间没有明显的药动学相互作用，但可能存在中枢抑制的相加作用。根据临床需要可以合用控制癫痫，其他情况应该避免合用（C）；Lexicomp列入C级，认为合用增强中枢抑制作用。

临床证据：

van Steveninck等［1］设计了12例健康受试者参与的一个随机双盲安慰剂对照研究，考察了酒精对地西泮药动学和药效学的影响。受试者在服用酒精达稳态后给予地西泮10mg或安慰剂。结果发现，与安慰剂相比，地西泮和酒精合用没有明显的药动学变化，受试者中没有一致性的药效学的协同或相加作用。众所周知，酒精能增强镇静药和镇静剂的中枢作用，特别是在GABAA受体上与苯二氮类产生协同作用。然而，酒精作为地西泮注射剂的辅料之一，低剂量全身应用是否会产生影响还不明确。已知海马体内注射红藻氨酸盐诱导大鼠颞叶癫痫模型中的自发癫痫发作对主要的抗癫痫药物都耐药。Klein等［2］采用海马体内注射红藻氨酸盐诱导大鼠颞叶癫痫模型，评估了含酒精的地西泮水溶液是否比盐酸地西泮水溶液或地西泮水乳剂能更有效地对抗癫痫。结果发现，含酒精的地西泮制剂几乎完全抑制癫痫发作。尽管3种地西泮制剂产生类似的药物及代谢物血浆浓度，但相同剂量（5mg/kg）的地西泮水溶液或水乳液没有控制住癫痫。提示含酒精的地西泮溶液在控制难治性癫痫方面优于其他配方的地西泮。如果可以应用到人类，可能对癫痫急性发作的急救处理、癫痫系列发作、癫痫持续状态的初始治疗有重要的影响，提示临床可以根据需要探索这种治疗的有效性。

作用机制：

推测酒精能增强镇静药和镇静剂的中枢作用，与苯二氮类药物如地西泮产生协同作用。

证据级别：

R+A

参考文献

1. van Steveninck AL，Gieschke R，Schoemaker RC，et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions of bretazenil and diazepam with alcohol. Br J Clin Pharmacol，1996，41（6）：565-573.

2. Klein S，Bankstahl M，Gramer M，et al. Low doses of ethanol markedly potentiate the anti-seizure effect of diazepam in a mouse model of dif fi cult-to-treat focal seizures. Epilepsy Res，2014，108（10）：1719-1727.

地西泮+奎尼丁（diazepam+quinidine）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Rao等［1］通过一个随机交叉对照试验考察了奎尼丁单用，或与地西泮（10mg）合用时的药动学变化，结果发现单用或合用地西泮时奎尼丁的Cmax分别为（2.1±0.46）mg/L和（2.24±0.34）mg/L，tmax分别为（2±0.7）小时和（2.1±0.58）小时，t1/2分别为（7.0±1.3）小时和（7.8±1.6）小时，AUC分别为（22.1±6.1）mg·h/L和（24.3±4.9）mg·h/L。提示奎尼丁和地西泮之间不存在有临床意义的药动学相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Rao BR，Rambhau D.Absence of a pharmacokinetic interaction between quinidine and diazepam.Drug Metabol Drug Interact，1995，12（1）：45-51.