- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 419字
- 2020-08-28 21:53:20
丁螺环酮+氟伏沙明（buspirone+fluvoxamine）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为丁螺环酮增强氟伏沙明的作用，可能导致5-羟色胺综合征。
临床证据：
Lamberg等［1］通过10例健康受试者参与的一个随机安慰剂交叉对照研究，考察了氟伏沙明100mg/d或安慰剂服用5天达稳态后对单剂量丁螺环酮10mg药动学的影响。结果发现，与安慰剂相比，合用氟伏沙明使丁螺环酮的AUC增加2.4倍，Cmax升高2.0倍，而没有影响其t1/2，使1-PP的AUC与丁螺环酮的AUC比值从（7.4±6.3）降至（4.4±3.6），但是6项药效学方面的评分没有显著变化。提示氟伏沙明抑制丁螺环酮的代谢，减少活性代谢物1-嘧啶哌嗪（1-PP）的血浆浓度，提示临床应该谨慎合用。
作用机制：
氟伏沙明抑制丁螺环酮的代谢，减少活性代谢物1-PP的血浆浓度。
证据级别：
R
参考文献
1. Lamberg TS，Kivistö KT，Laitila J，The effect of fluvoxamine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of buspirone.Eur J Clin Pharmacol，1998，54（9-10）：761-766.
丁螺环酮+红霉素（buspirone+erythromycin）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用，可以选择合用阿奇霉素（P）；Lexicomp列入D级，认为大环内酯类药物能减慢丁螺环酮的代谢。
临床证据：
Kivistö等［1］通过8例健康受试者参与的一个随机双盲交叉对照试验，考察了红霉素1.5g/d或安慰剂服用4天后对单剂量丁螺环酮10mg药动学的影响。结果发现，红霉素使丁螺环酮的AUC0→in fi nity增加6倍，Cmax升高5倍，而对t 1/2没有明显影响；同时药效学评价显示，丁螺环酮血药浓度的升高也导致药效增强。提示临床应该谨慎合用，并根据血药浓度监测结果调整丁螺环酮的剂量。
作用机制：
红霉素通过抑制CYP3A4而减少丁螺环酮的首关效应，增加其生物利用度。
证据级别：
R
参考文献
1. Kivistö KT，Lamberg TS，Kantola T，et al.Plasma buspirone concentrations are greatly increased by erythromycin and itraconazole.Clin Pharmacol Ther，1997，62（3）：348-354.
丁螺环酮+利福平（buspirone+rifampicin）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为利福平能诱导CYP3A4而加快丁螺环酮代谢，降低血药浓度，诱导作用的强弱依次为利福平（rifampin）＞利福喷丁（rifapentine）＞利福布丁（rifabutin）。
临床证据：
Lamberg等［1］设计了一个10例健康受试者参与的随机安慰剂交叉对照试验证实，利福平600mg/d共5天后使单剂量（30mg）丁螺环酮的AUC从（22.0±15.1）ng·h/ml减至（1.64±0.35）ng·h/ml，使Cmax从（6.6±3.7）ng/ml降至（0.84±0.23）ng/ml，使t 1/2由（2.8±0.7）小时缩至（1.3±0.5）小时；对其中6例受试者的药效学评价显示，3位受试者的疗效显著降低。Kivistö等［2］设计了一个随机安慰剂对照交叉试验，6例受试者服用利福平600mg qd或安慰剂共5天，第6天给予丁螺环酮30mg，然后测定血浆中丁螺环酮及其哌嗪代谢物的药动学参数。结果发现，与安慰剂组相比，利福平使1-嘧啶哌嗪（1-pyrimidylpiperazine，1-PP）的Cmax升高35%，但是没有影响其AUC值；使丁螺环酮的AUC减少91%，Cmax降低85%；利福平使平均AUC1-PP/丁螺环酮升高7.6倍。提示利福平尽管显著影响了丁螺环酮的药动学过程，但是仅轻度影响了血浆中活性哌嗪代谢物（1-PP）的浓度。推测两者合用可能不存在有临床意义的药效学相互作用，但是合用时仍然要谨慎监测。
作用机制：
利福平诱导CYP3A4而加快丁螺环酮的代谢，但是对血浆中有活性的哌嗪代谢物没有显著性影响。
证据级别：
2R
参考文献
1. Lamberg TS，Kivistö KT，Neuvonen PJ.Concentrations and effects of buspirone are considerably reduced by rifampicin.Br J Clin Pharmacol，1998，45（4）：381-385.
2. Kivistö KT，Lamberg TS，Neuvonen PJ.Interactions of buspirone with itraconazole and rifampicin：effects on the pharmacokinetics of the active 1（-2-pyrimidinyl）-piperazine metabolite of buspirone.Pharmacol Toxicol，1999，84（2）：94-97.
丁螺环酮+奈法唑酮（buspirone+nefazodone）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用，建议丁螺环酮的起始剂量为2.5mg qd（P）；Lexicomp列入D级，认为丁螺环酮能增强奈法唑酮的5-羟色胺能作用。
临床证据：
美国版的厂家说明书［1］中记录（未在Pubmed中检索到）：一个健康受试者参与的稳态药动学研究发现，合用丁螺环酮（2.5mg或5mg bid）和奈法唑酮（250mg bid）达稳态后导致丁螺环酮的Cmax最高升高20倍，AUC最大可增加50倍，显著降低其活性代谢物1-PP的血药浓度达50%。丁螺环酮5mg bid使奈法唑酮的AUC增加23%，代谢物羟基奈法唑酮的AUC增加17%；使奈法唑酮的Cmax升高8%，代谢物羟基奈法唑酮的Cmax升高11%。丁螺环酮5mg bid单用，或与奈法唑酮250mg bid合用都出现了头重脚轻、眩晕、乏力等不良反应。说明书建议如果必须合用，丁螺环酮从2.5mg qd开始，根据临床症状逐渐调整。
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/018731s048lbl.pdf
丁螺环酮+葡萄柚汁（buspirone+grapefruit juice）
口服+口服
临床建议：
临床应该避免合用，尤其是大剂量的葡萄柚汁；美国说明书建议“避免饮用大量的葡萄柚汁”（A）；Lexicomp列入D级，认为葡萄柚汁能升高丁螺环酮的血药浓度。
临床证据：
Lilja等［1］通过10例健康受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了葡萄柚汁对丁螺环酮药动学的影响。受试者服用2倍浓度的葡萄柚汁200ml或饮用水200ml tid共2天，第3天用200ml水或葡萄柚汁送服单剂量丁螺环酮10mg，30分钟后再给予200ml水或葡萄柚汁。结果发现，与对照组相比，葡萄柚汁使丁螺环酮的Cmax升高4.3倍（2～15.6倍），AUC增加9.2倍（3～20.4倍），tmax由0.75小时延长至3小时，t1/2仅轻度延长；药效学评价发现，葡萄柚汁使丁螺环酮的药效显著增强（P＜0.01）。提示葡萄柚汁通过抑制肠道首关效应而增加丁螺环酮的生物利用度，增强其药效活性。考虑到葡萄柚汁成分和质量的不可控性，临床应该避免合用，至少告知患者在服用丁螺环酮时不能饮用大量高浓度的葡萄柚汁。
作用机制：
丁螺环酮的首关效应明显，葡萄柚汁可抑制肠道CYP3A4和P-gp，显著增加丁螺环酮的生物利用度。
证据级别：
R
参考文献
1. Lilja JJ，Kivistö KT，Backman JT，et al.Grapefruit juice substantially increases plasma concentrations of buspirone.Clin Pharmacol Ther，1998，64（6）：655-660.
丁螺环酮+特非那定（buspirone+terfenadine）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Lamberg等［1］通过10例健康受试者参与的一个随机安慰剂交叉对照试验证实，特非那定120mg qd达稳态后与单剂量丁螺环酮10mg之间不存在药动学的相互作用。提示两者可以合用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Lamberg TS，Kivistö KT，Neuvonen PJ.Lack of effect of terfenadine on the pharmacokinetics of the CYP3A4 substrate buspirone.Pharmacol Toxicol，1999，84（4）：165-169.
丁螺环酮+维拉帕米（buspirone+verapamil）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用，建议剂量减至常规剂量的30%（P）；Lexicomp列入D级，认为CCB能减慢丁螺环酮的代谢。
临床证据：
Lamberg等［1］设计了一个9例健康受试者参与的随机三周期安慰剂对照研究，受试者口服维拉帕米80mg tid或安慰剂共3天，在第3天合用单剂量丁螺环酮10mg。结果发现，维拉帕米使丁螺环酮的AUC0→inf i nity增加3.4倍，Cmax升高3.4倍，但对t1/2没有影响；药效学方面没有显著的改变。提示维拉帕米虽然显著影响丁螺环酮的药动学过程，但不影响其活性代谢物1-PP的参数，可能对药效学的影响不大，临床可以谨慎合用，并及时根据监测结果调整剂量［编者注：维拉帕米升高丁螺环酮的AUC0→infinity 和Cmax， 但是不影响其t 1/2，说明维拉帕米不是抑制了丁螺环酮的肝脏代谢，而是增加了其生物利用度，可能是抑制了肠道的P-gp导致］。
作用机制：
维拉帕米通过抑制CYP3A4而减轻丁螺环酮的首关效应，提高其生物利用度。
证据级别：
R
参考文献
1. Lamberg TS，Kivistö KT，Neuvonen PJ.Effects of verapamil and diltiazem on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of buspirone.Clin Pharmacol Ther，1998，63（6）：640-645.
丁螺环酮+伊曲康唑（buspirone+itraconazole）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用，建议起始剂量2.5mg qd（P）；Lexicomp列入D级，认为唑类抗真菌药物能减慢丁螺环酮的代谢。
临床证据：
Kivistö等［1］通过8例健康受试者参与的一个随机双盲交叉对照试验，考察了伊曲康唑200mg/d或安慰剂服用4天后对单剂量丁螺环酮10mg药动学的影响。结果发现，伊曲康唑使丁螺环酮的AUC0→in fi nity增加19倍，Cmax升高13倍，而对t 1/2没有明显影响；同时药效学评价显示，丁螺环酮血药浓度的升高也伴随药效的显著增强。Kivistö等［2］设计了一个随机安慰剂交叉对照试验，6例受试者服用伊曲康唑200mg qd或安慰剂共4天，在第4天给予单剂量丁螺环酮10mg，然后测定血浆中丁螺环酮及其哌嗪代谢物的药动学参数。结果发现，与安慰剂组相比，合用伊曲康唑使1-嘧啶哌嗪（1-pyrimidylpiperazine，1-PP）的AUC减少50%，Cmax降低57%；而丁螺环酮的AUC增加14.5倍，Cmax升高10.5倍；伊曲康唑使平均AUC1-PP/丁螺环酮降低34倍。提示伊曲康唑显著影响丁螺环酮的药动学过程，但是对血浆中活性哌嗪代谢物的影响轻微，推测对药效学的影响轻微。但是合用时仍然要谨慎，并根据血药浓度监测结果调整丁螺环酮的剂量。
作用机制：
伊曲康唑通过抑制CYP3A4而减少丁螺环酮的首关效应，增加其生物利用度。
证据级别：
2R
参考文献
1. Kivistö KT，Lamberg TS，Kantola T，et al.Plasma buspirone concentrations are greatly increased by erythromycin and itraconazole.Clin Pharmacol Ther，1997，62（3）：348-354.
2. Kivistö KT，Lamberg TS，Neuvonen PJ.Interactions of buspirone with itraconazole and rifampicin：effects on the pharmacokinetics of the active 1（-2-pyrimidinyl）-piperazine metabolite of buspirone.Pharmacol Toxicol，1999，84（2）：94-97.
豆浆+咪达唑仑（soymilk+midazolam）
体外+体外
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Kim等［1］通过混合人肝微粒体考察了常见的果汁/饮料体外对咪达唑仑经CYP3A代谢的影响。结果发现，对人CYP3A4咪达唑仑1-羟化酶抑制作用的强弱：葡萄柚汁＞黑桑椹汁＞野葡萄汁＞石榴汁＞黑覆盆子汁，其IC50值（终浓度%，v/v）分别为（0.09±0.03）、（2.96±0.33）、（4.40±0.77）、（11.3±1.0）和（15.0±2.3）。而豆浆体外对人肝微粒体CYP3A4活性没有影响。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
A
参考文献
1. Kim H，Yoon YJ，Shon JH，et al.Inhibitory effects of fruit juices on CYP3A activity.Drug Metab Dispos，2006，34（4）：521-523.