- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 712字
- 2020-08-28 21:53:21
度鲁特韦+依非韦伦（dolutegravir+efavirenz）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用，合用时增加度鲁特韦的剂量至50mg bid（P）；Lexicomp列入D级，认为依非韦伦能降低度鲁特韦的血药浓度。
临床证据：
度鲁特韦是一种蛋白酶抑制剂，用于HIV感染的治疗。Song等［1］通过健康受试者参与的一个开放交叉对照研究，考察了依非韦伦对度鲁特韦药代动力学的影响。12例受试者服用度鲁特韦50mg qd，持续5天；然后同时合用度鲁特韦50mg qd和依非韦伦600mg qd，持续14天。结果发现，度鲁特韦与依非韦伦合用总体耐受性良好。合用依非韦伦使度鲁特韦的AUC减少57%，Cmax和t max分别降低39%和75%。提示度鲁特韦与依非韦伦同时使用时存在临床意义的药物相互作用，临床应该谨慎合用，必要时增加度鲁特韦的剂量至50mg bid。
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Song I，Borland J，Chen S，et al.Effects of enzyme inducers efavirenz and tipranavir/ritonavir on the pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor dolutegravir.Eur J Clin Pharmacol，2014，70（10）：1173-1179.
度洛西汀+三氯噻嗪（duloxetine+trichlormethiazide）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
低钠血症是度洛西汀已知的一种不良反应，可以诱发一些可能威胁生命的并发症。而噻嗪类利尿剂也能导致低钠血症。Mori等［1］报告了1例86岁老年女性，正在服用三氯噻嗪，合用度洛西汀时诱发了低钠血症。患者因为椎体压缩性骨折入院，在使用度洛西汀治疗第6天时出现定向障碍及恶心的症状。实验检查显示：患者血液低渗、低钠；尿液浓缩、钠量增高。考虑为抗利尿激素分泌异常综合征，因此，停用度洛西汀和三氯噻嗪，并限制液体入量，口服呋塞米及氯化钠。纠正低钠血症后患者的定向障碍和恶心得到改善。提示临床应该谨慎合用度洛西汀和三氯噻嗪，警惕低钠血症的可能性。
作用机制：
度洛西汀和三氯噻嗪都具有降低血钠的作用，加重了低钠血症风险。
证据级别：
C
参考文献
1. Mori M，Koide T，Imanishi Y，et al.Duloxetine-induced hyponatremia in an elderly patient treated with thiazide diuretics.Indian J Pharmacol，2014，46（6）：657-659.
对氨基水杨酸+依非韦伦（para- aminosalicylic+efavirenz）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用对氨基水杨酸和依非韦伦，但是推荐对氨基水杨酸4g bid给药方案（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
多重耐药性（MDR）和泛耐药（XDR）的结核分枝杆菌的出现，使用对氨基水杨酸保护抗结核药物避免出现耐药性的作用重新得到重视。在非洲的撒哈拉地区MDR/XDR结核病及HIV合并感染十分常见，因而需要同时治疗HIV和MDR/XDR结核病。De Kock等［1］通过73名肺结核患者构建了对氨基水杨酸的药代动力学模型，考察了对氨基水杨酸和依非韦伦合用是否存在药物相互作用及对HIV感染的影响。其中22例（30.1%）患者合并HIV感染。41例感染MDR/XDR肺结核的患者接受对氨基水杨酸4g bid；在第二次交叉研究中，另外32例患者接受对氨基水杨酸4g bid或8g qd治疗。随后根据药动学数据建立了两种给药方案（bid和qd）中对氨基水杨酸的群体药代动力学模型，进行蒙特卡洛模拟以评价药代动力学-药效学指数。通过模拟qd、bid和tid给药方案（不超过每天12g）来估计对氨基水杨酸血药浓度高于MIC的目标概率。结果发现，在22例合并感染HIV和结核感染而同时合用依非韦伦的患者中，19例患者对氨基水杨酸清除率增加52%，对氨基水杨酸的AUC减少大于30%。目前临床实践建议对氨基水杨酸血药浓度≥1μg/ml（结核分枝杆菌的MIC）即可，但是，根据该模型预测，无论是否同时使用依非韦伦，患者每天只需要4g的最小剂量即可实现对氨基水杨酸血药浓度高于MIC的概率＞90%。实验结果表明，如果与依非韦伦联合给药，则对氨基水杨酸12g qd方案不能使其血药浓度在整个给药间隔中都超过MIC，而对氨基水杨酸4g bid给药方案，即使对于合用依非韦伦治疗HIV感染的患者，也能确保整个给药间隔内对氨基水杨酸血药浓度超过MIC。结果提示，临床可以合用对氨基水杨酸和依非韦伦，但是推荐对氨基水杨酸4g bid给药方案。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. De Kock L，Sy SK，Rosenkranz B，et al.Pharmacokinetics of para-aminosalicylic acid in HIV-uninfected and HIV-coinfected tuberculosis patients receiving antiretroviral therapy，managed for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis.Antimicrob Agents Chemother，2014，58（10）：6242-6250.
对乙酰氨基酚+阿加曲班（acetaminophen+argatroban）
口服+注射
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Inglis等［1］通过一个随机交叉试验，考察了对乙酰氨基酚对阿加曲班药动学的影响。11例受试者分别在第0小时、第6小时、第12小时、第18小时和第24小时服用对乙酰氨基酚1g，从第12～30小时静脉给予阿加曲班1.5μg（/kg∙min），或者两种药物同时给予。结果发现，对乙酰氨基酚对阿加曲班的药动学和药效学没有显著性影响，也没有死亡、异常不良事件和临床意义的改变，提示不存在药物相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Inglis AM，Sheth SB，Hursting MJ，et al.Investigation of the interaction between argatroban and acetaminophen，lidocaine，or digoxin.Am J Health Syst Pharm，2002，59（13）：1258-1266.
对乙酰氨基酚+阿利吉仑（acetaminophen+aliskiren）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Gualtierotti等［1］通过一个随机双盲交叉对照试验，考察了高血压伴骨性关节炎患者在服用雷米普利或缬沙坦或阿利吉仑的同时，加服萘普生和对乙酰氨基酚对患者血压和心率的影响。174名高血压患者随机服用上述3种降压药共8周，其中135名血压控制正常的患者又随机服用萘普生或对乙酰氨基酚分别共2周。结果发现，结果发现，对乙酰氨基酚轻微但有显著性地影响服用阿利吉仑患者的收缩压和舒张压，基线时和合用萘普生时收缩压分别为（124.5±6.4）mmHg和（127.7±7.4）mmHg，舒张压分别为（73.1±4.2）mmHg和（75.7±4.3）mmHg。而且对乙酰氨基酚能轻微升高服用阿利吉仑患者的心率3.4次/min（P ＜ 0.05）。提示高血压患者在治疗骨性关节炎时应该谨慎合用对乙酰氨基酚和阿利吉仑，应评估患者合用的受益/风险。
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Gualtierotti R，Zoppi A，Mugellini A，et al.Effect of naproxen and acetaminophen on blood pressure lowering by ramipril，valsartan and aliskiren in hypertensive patients.Expert Opin Pharmacother，2013，14（14）：1875-1884.
对乙酰氨基酚+苯丙香豆素（acetaminophen+phenprocoumon）
口服+口服
临床建议：
临床应谨慎合用对乙酰氨基酚和苯丙香豆素，合用之初需监测INR调整剂量（P）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
最近的一个病例对照研究显示，对乙酰氨基酚影响了香豆素类药物的INR。Gadisseur等［1］通过31例门诊患者参与的一个随机双盲对照试验，考察了对乙酰氨基酚对苯丙香豆素的影响。患者年龄在18～70岁，服用苯丙香豆素超过12周，INR控制在2.5～3.5。患者服用安慰剂（10人）或对乙酰氨基酚1.5g/d（11人）或对乙酰氨基酚3g/d（10人）共14天，分别在特定的日期测定INR。结果发现，与对照组相比，在第8天，服用对乙酰氨基酚的两组平均INR都升高0.46；在第15天，安慰剂组和对乙酰氨基酚1.5g/d组的INR没有显著性差异，而对乙酰氨基酚3g/d组的INR平均升高0.22。提示，虽然持续使用对乙酰氨基酚没有导致有临床意义的INR变化，但临床应用时仍然需要谨慎监测。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Gadisseur AP，van Der Meer FJ，Rosendaal FR.Sustained intake of paracetamol（acetaminophen）during oral anticoagulant therapy with coumarins does not cause clinically important INR changes：a randomized double-blind clinical trial.J Thromb Haemost，2003，1（4）：714-747.
对乙酰氨基酚+苯妥英（acetaminophen+phenytoin）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用苯妥英与大剂量的对乙酰氨基酚（P）；Lexicomp列入C级，认为合用苯妥英能降低对乙酰氨基酚的血药浓度，但是增加毒性代谢物N-乙酰-对-苯醌亚胺（NAPQI）的形成。
临床证据：
Brackett等［1］报道1例55岁女性患者，因社区获得性肺炎入院治疗，出现了不明原因的氨基转移酶中度升高。询问病史，患者在住院期间服用对乙酰氨基酚1300～6200mg/d，同时因为创伤后癫痫而服用苯妥英。停用对乙酰氨基酚2周后肝功能恢复正常。对乙酰氨基酚经CYP2E1代谢产生的代谢物会导致肝脏损害。苯妥英诱导CYP2C和CYP3A4，不影响CYP2E1。文献推测对乙酰氨基酚也可以经CYP3A4代谢而导致肝脏毒性。Suchin等［2］报道了1例22岁的男性癫痫患者规律服用苯妥英，后故意过量服用对乙酰氨基酚，3天后导致暴发性肝衰竭，第4天不得不行肝脏移植。推测苯妥英诱导了对乙酰氨基酚的代谢，导致有肝脏毒性的代谢物在短时间达到高浓度而加重肝损伤。有学者［3］通过体外试验探讨了相互作用的机制：合用苯巴比妥（2mmol/L）或苯妥英（0.2mmol/L）能增加对乙酰氨基酚（5mmol/L）的人肝细胞毒性。预先给予苯巴比妥处理48小时再合用对乙酰氨基酚不增加其毒性。研究还发现，苯巴比妥和苯妥英都能抑制大鼠和人的肝微粒体中对乙酰氨基酚的葡萄糖醛酸化和表达。
作用机制：
推测苯妥英诱导对乙酰氨基酚的代谢，导致有肝脏毒性的代谢物在短时间达到高浓度而加重肝损伤。也有研究认为，苯妥英抑制了对乙酰氨基酚的葡萄糖醛酸化（UGT1A6、1A9和UGT1B15）所致。
证据级别：
2C
参考文献
1. Brackett CC，Bloch JD.Phenytoin as a possible cause of acetaminophen hepatotoxicity：case report and review of the literature.AbstractPharmacotherapy，2000，20（2）：229-233.
2. Suchin SM，Wolf DC，Lee Y，et al.Potentiation of acetaminophen hepatotoxicity by phenytoin，leading to liver transplantation.Dig Dis Sci，2005，50（10）：1836-1838.
3. Kostrubsky SE，Sinclair JF，Strom SC，et al.Phenobarbital and phenytoin increased acetaminophen hepatotoxicity due to inhibition of UDP-glucuronosyltransferases in cultured human hepatocytes.Toxicol Sci，2005，87（1）：146-155.
对乙酰氨基酚+丙磺舒（acetaminophen+probenecid）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为丙磺舒能抑制对乙酰氨基酚的葡萄糖醛酸化，升高对乙酰氨基酚的血药浓度，也能促进毒性物质N-乙酰-对-苯醌亚胺的形成。
临床证据：
Kamali等［1］通过健康受试者参与的随机对照研究，考察了对乙酰氨基酚和丙磺舒之间的相互作用。结果发现，预先给予受试者丙磺舒使对乙酰氨基酚的清除率由6.23ml/（min∙kg）降至3.42ml/（min∙kg），尿中的对乙酰氨基酚硫酸结合物和葡萄糖醛酸结合物分别由243mg降至193mg和由348mg降至74.5mg，而对乙酰氨基酚原形没有变化。推测丙磺舒抑制对乙酰氨基酚的葡萄糖醛酸和硫酸结合减慢了其清除率。
作用机制：
推测丙磺舒通过抑制对乙酰氨基酚的葡萄糖醛酸结合减慢了其清除率。
证据级别：
R
参考文献
1. Kamali F.The effect of probenecid on paracetamol metabolism and pharmacokinetics.Eur J Clin Pharmacol，1993，45（6）：551-553.
对乙酰氨基酚+华法林（acetaminophen+warfarin）
口服+口服
临床建议：
大剂量（超过1.3g/d或2g/d）对乙酰氨基酚和华法林应该谨慎合用，特别是在合用的头几天要密切监测INR（P）；Lexicomp列入C级，认为对乙酰氨基酚能增强华法林的活性。
临床证据：
Kwan等［1］通过20例健康男性受试者参与的随机对照试验，考察了对乙酰氨基酚对华法林药动学和药效学的影响。受试者随机接受单剂量华法林20mg；或者服用对乙酰氨基酚4g/d，1天后合用单剂量华法林；或者服用对乙酰氨基酚4g/d，2周后合用单剂量华法林。结果发现，对乙酰氨基酚不影响华法林的体内代谢过程，以凝血酶原时间和Ⅶ因子水平作为考察指标，华法林的抗凝作用也不受急性或长期给予的对乙酰氨基酚的影响。提示对乙酰氨基酚不影响华法林的抗凝作用。Gebauer等［2］报道了1例74岁的老年男性因心房颤动服用华法林达稳态后，给予对乙酰氨基酚1g qid共3天后其INR由2.3升至6.4。停用对乙酰氨基酚和华法林2天后INR恢复到2.0，重新给予之前剂量的华法林，此后6个月其INR稳定在2.0～3.0之间。凝血因子Ⅶ的活性在给予对乙酰氨基酚后降低29.4%，当INR为6.4时，该因子的活性降低15.5%。给予对乙酰氨基酚前患者的华法林血药浓度为1.54μg/ml，当INR为6.4时其血药浓度为1.34μg/ml。结果提示，华法林的血药浓度增高和INR的升高不完全一致，可能存在对乙酰氨基酚和华法林药效学方面的相互作用，也可能对乙酰氨基酚或其代谢物增加了口服香豆素类药物对维生素K的拮抗作用。Mahé等［3］通过20例受试者参与的一个双盲安慰剂对照随机交叉试验，考察了对乙酰氨基酚和华法林之间的药动学相互作用。受试者服用华法林至少1个月达稳态后，随机服用对乙酰氨基酚1g qid或安慰剂共14天，测定受试者试验前和试验中的INR和凝血因子活性。结果发现，在开始合用对乙酰氨基酚的第1周内平均INR迅速升高，最大平均INR达到（3.45±0.78），而安慰剂组的最大平均INR为（2.66±0.73），相应的维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活性也降低。推测对乙酰氨基酚或其代谢物影响了维生素K依赖的凝血因子的合成酶，对乙酰氨基酚4g/d的剂量能增强华法林的抗凝作用，临床应该谨慎合用大剂量的对乙酰氨基酚和华法林。Parra等［4］设计了一个前瞻性随机双盲安慰剂对照试验，考察了对乙酰氨基酚和华法林之间可能存在的相互作用。36例成人患者服用华法林达稳定的INR后，随机分成3组，试验4周：对乙酰氨基酚1g bid+安慰剂组、对乙酰氨基酚1g qid组、安慰剂qid组。试验一级终点是在每周的观察周期内INR出现显著性差异；次级终点是患者的INR超过治疗上限或低于治疗上限0.3，或者平均ALT和AST水平在2周的周期内出现组间显著性差异。结果发现，试验中有15人INR出现升高，在第2周，对乙酰氨基酚2g/d组的INR升高幅度大于安慰剂；在第1周、第2周和第3周，对乙酰氨基酚4g/d组的INR显著高于安慰剂组，而且服用对乙酰氨基酚的24人中有13人（54%）其INR超过治疗上限0.3，而安慰剂组仅有2人（17%）；第4周时ALT和AST没有组间差异，但是在第2周时对乙酰氨基酚4g/d组的ALT水平有显著升高。结果认为，对乙酰氨基酚2～4g/d和华法林之间存在有临床意义的相互作用，但是临床对乙酰氨基酚的用量可能低于2g/d，合用时仍然要谨慎并密切检测INR。Zhang等［5］通过45例服用华法林达稳态的患者参与的一个前瞻性随机安慰剂平行对照试验，考察了对乙酰氨基酚2g/d或3g/d或安慰剂（共服用10天）对华法林抗凝作用的影响。结果发现，合用对乙酰氨基酚2g/d或3g/d后平均最大INR分别升高（0.70±0.49）和（0.67±0.62），与安慰剂相比P=0.01，在第3天后INR升高变得显著。提示对乙酰氨基酚大剂量长期给药能增强华法林的抗凝作用，临床应该谨慎合用，并在监测INR的基础上及时调整剂量。
作用机制：
从上述临床证据来看，对乙酰氨基酚达稳态后对单剂量华法林的药动学和药效学没有显著性影响，但是华法林达稳态后合用大剂量的对乙酰氨基酚可导致华法林抗凝作用的增强，推测两者之间存在药效学方面的相互作用。可能对乙酰氨基酚或其代谢物影响了维生素K依赖的凝血因子合成酶，增加了口服香豆素类药物对维生素K的拮抗作用。
证据级别：
3R+C-R
参考文献
1. Kwan D，Bartle WR，Walker SE.The effects of acetaminophen on pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin.J Clin Pharmacol，1999，39（1）：68-75.
2. Gebauer MG，Nyfort-Hansen K，Henschke PJ，et al.Warfarin and acetaminophen interaction.Pharmacotherapy，2003，23（1）：109-112.
3. Mahé I，Bertrand N，Drouet L，et al.Interaction between paracetamol and warfarin in patients：a double-blind，placebocontrolled，randomized study.Haematologica，2006，91（12）：1621-1627.
4. Parra D，Beckey NP，Stevens GR.The effect of acetaminophen on the international normalized ratio in patients stabilized on warfarin therapy.Pharmacotherapy，2007，27（5）：675-683.
5. Zhang Q，Bal-dit-Sollier C，Drouet L，et al.Interaction between acetaminophen and warfarin in adults receiving long-term oral anticoagulants：a randomized controlled trial.Eur J Clin Pharmacol，2011，67（3）：309-314.