- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 521字
- 2020-08-28 21:53:21
多西环素+希美加群（doxycycline+ximelagatran）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
希美加群的活性代谢物美拉加群是P-gp底物，但不经CYP代谢。Dorani等［1］通过16例健康受试者参与的一个两周期平行对照试验，考察了多西环素对美拉加群药动学的影响。在每个试验的周期Ⅰ受试者随机服用单剂量希美加群36mg，然后在周期Ⅱ服用多西环素（第1～5天），并在第1天和第5天合用单剂量希美加群36mg。结果发现，多西环素对希美加群的药动学参数没有显著性影响，不存在药动学的相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Dorani H，Schützer KM，Sarich TC，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran co-administered with different classes of antibiotics in healthy volunteers.Eur J Clin Pharmacol，2007，63（6）：571-581.
多西他赛+达沙替尼（docetaxel+dasatinib）
注射+口服
临床建议：
临床可以合用但是不建议为增强疗效而合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Src激酶介导的前列腺癌细胞和破骨细胞的相互作用可能与骨转移相关。达沙替尼可以抑制包括Src激酶在内的酪氨酸激酶，推测达沙替尼可能具有抗肿瘤作用，影响破骨细胞，与多西他赛合用可能具有协同作用。Araujo等［1］通过1522例患者参与的一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（2008～2011年），考察了多西他赛和达沙替尼合用对于未接受化疗的去势治疗无效的转移性前列腺癌患者的疗效。受试者随机接受多西他赛（75mg/m2，每3周1次）+泼尼松5mg bid+达沙替尼（100mg qd）（n=762），或者多西他赛+泼尼松+安慰剂（n=760）。直到出现了疾病进展或不可接受的毒性。结果发现，平均随访时间19个月，其中914例患者死亡。达沙替尼组的平均总体存活时间21.5个月，安慰剂组为21.2个月，最常见的3～4级的不良事件是腹泻、乏力、衰弱等。结果提示，合用达沙替尼不能增强多西他赛的疗效（总体存活时间），不建议为增强疗效而合用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Araujo JC，Trudel GC，Saad F，et al.Docetaxel and dasatinib or placebo in men with metastatic castration-resistant prostate cance（rREADY）：a randomised，double-blind phase 3 trial.Lancet Oncol，2013，14（13）：1307-1316.
多西他赛+吉非替尼（docetaxel+gefitinib）
注射+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
多西他赛和吉非替尼在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中起到了非常关键的作用，但是两种药物都主要经CYP3A4代谢，所以合用可能存在药物相互作用。Motonaga等［1］通过12例晚期或转移性NSCLC的患者参与的一个Ⅰ期研究考察了多西他赛和吉非替尼联用的耐受性和相互作用。受试者在第1和第22天静脉给予多西他赛（45mg/m2或60mg/m2）。从第2天开始口服吉非替尼（250mg/d）。在第1和22天测定多西他赛的血药浓度。在第（18±3）天和第22天测定吉非替尼血药浓度。结果发现，药物合用后的主要毒性反应是中性粒细胞减少。2例患者由于剂量限制性的毒性反应在中途退出试验。但是两药联用的毒性大体上可接受。不论是单用还是与吉非替尼联用，多西他赛的AUC0→24h和Cmax并未出现变化，AUC0→24h和Cmax的几何均数比值（联用/单用）分别为0.95（90%可信区间为0.85～1.06）和0.95（90%可信区间为0.85～1.05）。吉非替尼稳态时AUC0→24h和Cmax的几何均数比值分别为0.93（90%可信区间为0.84～1.03）和0.98（90%可信区间为0.88～1.09）。提示多西他赛60mg/m2和吉非替尼250mg/d合用不存在药物相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Motonaga M，Yamamoto N，Makino Y，et al.Phase I dose-f i nding and pharmacokinetic study of docetaxel and gef i tinib in patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer：evaluation of drug-drug interaction.Cancer Chemother Pharmacol，2015，76（4）：713-721.
多西他赛+圣约翰草提取物（docetaxel+St John’s wort）
注射+口服
临床建议：
临床应该避免合用（A）；Lexicomp列入D级，认为圣约翰草提取物能降低多西他赛的血药浓度。
临床证据：
圣约翰草提取物能够诱导CYP3A4，经常被癌症患者使用。Goey等［1］通过10例肿瘤患者参与的一个对照研究，考察了圣约翰草提取物和CYP3A4敏感底物多西他赛合用的药动学相互作用。受试者在接受圣约翰草提取物（300mg tid共14天）治疗前和治疗14天后合用单剂量多西他赛（135mg静脉滴注60分钟）。结果发现，合用圣约翰草提取物使多西他赛的AUC∞从（3 035±756）ng·h/ml减少到（2 682±717）ng·h/ml，多西他赛的清除率从47.2L/h增至53.7L/h，使Cmax和t1/2都降低或减小。结果提示，临床应该避免长期合用多西他赛和圣约翰草提取物。
作用机制：
推测圣约翰草提取物诱导CYP3A4而加快了多西他赛的代谢。
证据级别：
R
参考文献
1. Goey AK，Meijerman I，Rosing H，et al.The effect of St John’s wort on the pharmacokinetics of docetaxel.Clin Pharmacokinet，2014，53（1）：103-110.
厄贝沙坦+氢氯噻嗪（irbesartan+hydrochlorothiazide）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Hedaya等［1］通过血压正常的受试者参与的三向交叉法临床试验，考察了厄贝沙坦和氢氯噻嗪之间的药动学/药效学相互作用。测定单用及联用厄贝沙坦和氢氯噻嗪后，药物浓度和药理作用（收缩压、舒张压以及心率）的变化。结果发现，单剂量给予厄贝沙坦和氢氯噻嗪后的血浆曲线遵循两室模型，厄贝沙坦的药动学参数不受氢氯噻嗪的影响；而合用厄贝沙坦使氢氯噻嗪AUC降低25%，并使其清除率增加25%。与单用其中一种药物相比，联用两药并没有使患者的心率发生变化。尽管联用两药并未使厄贝沙坦的药动学发生改变，厄贝沙坦联用氢氯噻嗪与单用厄贝沙坦相比，联用方案还是具有更强的降压作用。厄贝沙坦的血药浓度与其药效之间的时间关系显示出逆时针方向的滞后。当与氢氯噻嗪联用时，评估厄贝沙坦降收缩压的药效学参数与单用厄贝沙坦显著不同。表现为最大效应增加25%，EC50降低40%，表明联用两药具有协同的降压作用。提示固定剂量下的厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药动学相互作用没有临床意义，药物合用具有协同降压作用，临床可以合用而无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Hedaya MA，Helmy SA.Modeling of the pharmacokinetic/pharmacodynamic interaction between irbesartan and hydrochlorothiazide in normotensive subjects.Biopharm Drug Dispos，2015，36（4）：216-231.
厄贝沙坦+食物（irbesartan+food）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Vachharajani等［1］通过16例健康男性受试者参与的一个开放单剂量交叉对照试验，考察了高脂饮食对厄贝沙坦（300mg）生物利用度的影响。结果发现，与空腹给药组相比，高脂饮食不影响厄贝沙坦的生物利用度（AUC和Cmax），仅轻度延长了厄贝沙坦的t max。提示食物不影响厄贝沙坦的药动学过程。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Vachharajani NN，Shyu WC，Mantha S，et al.Lack of effect of food on the oral bioavailability of irbesartan in healthy male volunteers.J Clin Pharmacol，1998，38（5）：433-436.
厄贝沙坦+辛伐他汀（irbesartan+simvastatin）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Marino等［1］通过14例健康受试者参与的一个开放单剂量交叉对照试验证实，单剂量辛伐他汀40mg和单剂量厄贝沙坦300mg之间不存在有临床意义的药动学相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Marino MR，Vachharajani NN，Hadjilambris OW.Irbesartan does not affect the pharmacokinetics of simvastatin in healthy subjects.J Clin Pharmacol，2000，40（8）：875-879.
厄洛替尼+氨柔比星（erlotinib+amrubicin）
口服+注射
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Otani等［1］通过9例Ⅳ期的非小细胞肺癌患者考察了厄洛替尼和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂氨柔比星合用的最大耐受剂量、剂量限制性毒性和药动学相互作用。受试者在每个疗程的第1天至第21天服用厄洛替尼，1次/天，并在第1天至第3天静脉注射氨柔比星（5分钟），每间隔3周进行1个疗程。结果发现，厄洛替尼和氨柔比星的最大耐受剂量分别被确定为每人100mg和35mg/m2。实验中未观察到厄洛替尼和氨柔比星的药动学相互作用。总体应答比例为22%，包括9例患者中的3例部分应答。所有患者无疾病进展存活率的中位数都很长，达11.3个月。提示厄洛替尼与氨柔比星合用对于治疗非小细胞肺癌效果良好，且毒副作用可接受，临床可以合用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Otani S，Hamada A，Sasaki J，et al.Phase I and pharmacokinetic study of erlotinib administered in combination with amrubicin in patients with previously treated，advanced non-small cell lung cancer.Am J Clin Oncol，2015，38（4）：405-410.
厄洛替尼+奥美拉唑（erlotinib+omeprazole）
口服+口服
临床建议：
临床应该避免合用（A）；Lexicomp列入X级，认为PPI降低厄洛替尼的血药浓度，考虑到PPI对胃酸分泌的长时间抑制作用，两种药物间隔服用也不可以。
临床证据：
Kletzl等［1］通过健康受试者参与的两项临床研究，评估了抑酸剂奥美拉唑或雷尼替丁和口服表皮生长因子受体抑制剂厄洛替尼（肠道吸收具有pH依赖性）合用的药代动力学变化。24例健康受试者在试验d1口服单剂量厄洛替尼150mg，经过10天的洗脱期后，在第11～17天口服奥美拉唑（40mg qd），在第15天加用单剂量厄洛替尼150mg。每次厄洛替尼给药后，留取血样，测定厄洛替尼及其代谢物OSI-420的浓度。监测受试者的安全性和耐受性。结果发现，与单用相比，合用奥美拉唑使厄洛替尼及其代谢物OSI-420的AUC0→∞和Cmax的几何均数比值降低，厄洛替尼的AUC0→∞和Cmax的几何均数比值（90%置信区间）分别为0.54（0.49～0.59）和0.39（0.32～0.48）。OSI-420的AUC0→∞和Cmax的几何均数比值（90%置信区间）分别为0.42（0.37～0.48）和0.31（0.24～0.41）。厄洛替尼与奥美拉唑合用耐受性好。建议临床避免厄洛替尼与奥美拉唑合用。
作用机制：
厄洛替尼的吸收具有pH依赖性，推测奥美拉唑提高pH影响了厄洛替尼的吸收。
证据级别：
R
参考文献
1. Kletzl H，Giraudon M，Ducray PS，et al.Effect of gastric pH on erlotinib pharmacokinetics in healthy individuals：omeprazole and ranitidine.Anticancer Drugs，2015，26（5）：565-572.