厄洛替尼+达沙替尼（erlotinib+dasatinib）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用，但没有额外的疗效获益（C）；Lexicomp列入C级，认为时间依赖性的CYP3A4弱抑制剂达沙替尼能升高厄洛替尼的血药浓度。

临床证据：

EGFR和Src在非小细胞肺癌（NSCLC）中被频繁激活。在临床前研究模型中，联合抑制EGFR和Src具有药效协同的作用。Gold等［1］通过35例未接受过治疗的晚期NSCLC患者参与的一个Ⅱ期试验，考察了Scr抑制剂达沙替尼和EGFR抑制剂厄洛替尼联用的药物相互作用。结果发现，35例在Ⅱ期试验中接受治疗的NSCLC患者呈现出59%的总体疾病控制率。5例（15%）患者表现为部分应答；全部患者EGFR突变均被激活。PFS中位数为3.3个月。提示联合使用厄洛替尼和达沙替尼在NSCLC治疗中是安全和可行的。本研究的结果并不支持达沙替尼和厄洛替尼在NSCLC治疗中的联合使用。临床可以合用但是可能没有额外的疗效获益。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Gold KA，Lee JJ，Harun N，et al.A phase I/II study combining erlotinib and dasatinib for non-small cell lung cancer.Oncologist，2014，19（10）：1040-1041.

厄洛替尼+多西他赛（erlotinib+docetaxel）

口服+注射

临床建议：

临床根据需要可以交替合用以增强疗效（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Juan等［1］通过33例患者参与的一个Ⅱ期随机对照临床研究，考察了厄洛替尼和多西他赛交替合用的疗法是否可以避免潜在的药物相互作用，并优化其在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中作为二线治疗方案的获益。先前化疗失败的晚期NSCLC患者，在21天的化疗周期中的第2～16天内口服厄洛替尼150mg/d，而多西他赛（剂量为75mg/m2）每21天给药1次。对照组由35名患者组成，持续口服厄洛替尼150mg/d。结果发现，与厄洛替尼单药组相比，交替合用组在6个月时保持无进展的患者比例更高，分别为15%（5名患者）和9%（3名患者）。中位无进展生存期（PFS）更长，分别为3.0个月与2.1个月（HR 0.65；95%置信区间为0.39～1.06）。中位总生存期更长，分别为7.5个月和5.2个月（HR 0.70，95%置信区间为0.41～1.19）。疾病控制率更高，分别为51.7%和36.4%。没有观察到新的安全事件。提示厄洛替尼和多西他赛交替合用改善了中位无进展生存期、中位总生存期和疾病控制率，可能比厄洛替尼单药治疗更有效，两者之间没有拮抗作用，临床可以合用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Juan ó，Aparisi F，Sánchez-Hernández A，et al.Antagonism and Optimize Its Bene fi ts in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.A Randomized Phase II Clinical Trial.Clin Lung Cancer，2015，16（3）：193-199.

厄洛替尼+卡铂（erlotinib+carboplatin）

口服+注射

临床建议：

临床可以根据需要合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

大约50%的卵巢癌患者表皮生长因子受体（EGFR）水平升高，而EGFR升高与预后不良相关。临床前研究提示EGFR酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼可能增强细胞毒化疗药如卡铂的疗效。Hirte等［1］设计了一个临床试验：50例入组患者是复发的晚期卵巢癌，之前最多经历2个化疗方案，其中1个必须包含铂类化疗药，而且对铂类化疗药有反应。根据对铂类化疗药的敏感性进行分层（33例对铂类化疗药敏感，17例不敏感），随机接受厄洛替尼150mg/d，每21天接受1次卡铂治疗（AUC=5）。结果发现，铂类敏感组患者中有30例患者可以评估反应性，其中有14例为部分反应（partial responses，PR）；而铂类耐药组患者中仅有1例患者出现部分反应。提示对于那些对铂类药物化疗敏感的患者合用厄洛替尼和卡铂能增强疗效，但是对于铂类耐药的患者合用没有额外疗效，临床可以根据需要合用。

作用机制：

对铂类药物化疗敏感的患者合用厄洛替尼可能存在药效学的协同作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Hirte H，Oza A，Swenerton K，et al.A phaseⅡ study of erlotinib（OSI-774）given in combination with carboplatin in patients with recurrent epithelial ovarian cancer（NCIC CTG IND.149）.Gynecol Oncol，2010，118（3）：308-312.

厄洛替尼+卡培他滨（erlotinib+capecitabine）

口服+注射

临床建议：

临床根据需要可以在某些患者中合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Zhao等［1］通过58例先前未经治疗的ⅢB/Ⅳ阶段中国腺癌患者参与的一个开放多中心的Ⅱ期临床试验，探讨厄洛替尼联合卡培他滨作为一线药物，治疗中国老年患者（≥65岁）肺腺癌的有效性及耐受性。患者在治疗的每一个21天的周期里，联合厄洛替尼（150mg/d）和卡培他滨（1000mg/m2，每日2次，第1～14天），主要终点是在第12个星期无进展率。采用PCR测定EGFR和K-ras的突变率。使用免疫组化法评估肿瘤不同生物标记物的表达。结果发现，34例患者在12周的治疗后病情没有进展，客观反应率为29.3%，疾病控制率为75.9%，其中EGFR突变型患者的客观反应率要显著高于EGFR野生型患者。胸苷磷酸化酶阴性的肿瘤患者与阳性的患者相比，1年后的总体生存率显著延长。44例患者至少有一个主要不良反应事件，包括皮疹（n =30）。提示在EGFR突变型患者和胸苷磷酸化酶阴性的肿瘤患者中联合使用厄洛替尼/卡培他滨方案疗效更显著，临床根据需要可以合用。

作用机制：

不详。

证据级别：

R+A

参考文献

1. Zhao HY，Chen GY，Huang Y，et al.Erlotinib plus capecitabine as first-line treatment for older Chinese patients with advanced adenocarcinoma of the lung（C-TONG0807）：an open-label，single arm，multicenter phase II study.Medicine（Baltimore），2015，94（2）：e249.

厄洛替尼+雷尼替丁（erlotinib+ranitidine）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，必须合用抑酸药雷尼替丁，建议在雷尼替丁给药后10小时，下一剂量前2小时服用厄洛替尼（P）；Lexicomp列入D级，认为H2R拮抗剂雷尼替丁能减少厄洛替尼的吸收，降低血药浓度。

临床证据：

Kletzl等［1］通过健康受试者参与的两项临床研究，评估了抑酸剂奥美拉唑或雷尼替丁和口服表皮生长因子受体抑制剂厄洛替尼（吸收具有pH依赖性）合用的药代动力学变化。24例健康受试者在试验的第一天口服单剂量厄洛替尼150mg，经过12天的洗脱期后，在第13天受试者随机分配到厄洛替尼和雷尼替丁合用组（治疗B）或交错给药组（治疗C），并且从第27天开始交叉治疗。B治疗方案：在给予厄洛替尼单剂量150mg qd前2小时，先口服雷尼替丁300mg qd（早上），合用连续5天。C治疗方案：受试者先服用雷尼替丁150mg bid连续治疗5天，然后在头前晚上服用雷尼替丁10小时后，下一剂早上雷尼替丁服用前2小时口服厄洛替尼150mg。在每次厄洛替尼给药后，收集血样，测定厄洛替尼及其代谢物OSI-420的浓度。监测受试者的安全性和耐受性。结果发现，与单用相比，合用雷尼替丁使厄洛替尼的AUC0→∞和Cmax分别减少33%和降低54%。但是当雷尼替丁和厄洛替尼交错给药时，AUC0→∞和Cmax仅减少15%和降低17%。对于代谢物OSI-420观察到类似的结果。厄洛替尼与雷尼替丁合用耐受性好。临床应该谨慎合用雷尼替丁和厄洛替尼，如果必须合用抑酸药雷尼替丁，建议在雷尼替丁给药后10小时，下一剂量前2小时服用厄洛替尼。

作用机制：

厄洛替尼的吸收具有pH依赖性，雷尼替丁提高pH影响了厄洛替尼的吸收。

证据级别：

R

参考文献

1. Kletzl H，Giraudon M，Ducray PS，et al.Effect of gastric pH on erlotinib pharmacokinetics in healthy individuals：omeprazole and ranitidine.Anticancer Drugs，2015，26（5）：565-572.

厄洛替尼+利福平（erlotinib+rifampicin）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免合用（A）；厄洛替尼说明书建议避免合用，如果必须合用，建议每两周增加厄洛替尼50mg，如果可以耐受，应该增至每天450mg；Lexicomp列入D级，认为CYP3A4强诱导剂利福平能加快厄洛替尼代谢，降低其血药浓度。

临床证据：

厄洛替尼在体内经CYP3A4代谢，合用CYP3A4诱导剂可能影响到厄洛替尼的药动学和药效学过程。Hamilton等［1］通过健康受试者参与的2个Ⅰ期研究，考察了利福平对厄洛替尼药动学的影响。第1个试验：受试者在d1和d15服用厄洛替尼150mg，在d8～d14服用利福平600mg/d。第2个试验：受试者在d1和d15分别服用厄洛替尼150mg和450mg，在d8～d18服用利福平600mg/d。比较d1和d15厄洛替尼的AUC0→∞和Cmax的变化。结果发现，在试验1中，合用利福平和单用时厄洛替尼时，d1和d15AUC0→∞和Cmax几何均数比值分别为33%和71%，而内源性皮质醇代谢指数（反映利福平对CYP3A4诱导情况）从7.4升至27.0。在第2个试验中，合用利福平（450mg）和单用厄洛替尼（150mg）时，d1和d15AUC0→∞和Cmax几何均数比值分别为19%和34%，提示厄洛替尼剂量越大，利福平对其诱导代谢越显著，临床应该避免合用。

作用机制：

利福平诱导CYP3A4而加快厄洛替尼的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Hamilton M，Wolf JL，Drolet DW，et al.The effect of rifampicin，a prototypical CYP3A4 inducer，on erlotinib pharmacokinetics in healthy subjects.Cancer Chemother Pharmacol，2014，73（3）：613-621.

厄洛替尼+咪达唑仑（erlotinib+midazolam）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入B级。

临床证据：

Calvert等［1］通过体外和体内的研究，考察了厄洛替尼对肝脏CYP3A4活性的影响。将厄洛替尼（0～30μmol/L）和13C-咪达唑仑（5μmol/L）体外与人肝微粒体共同孵育，或者肝微粒体在加入咪达唑仑前，先与厄洛替尼（10μmol/L）预孵育。体外试验结果显示，厄洛替尼能够时间依赖性地抑制咪达唑仑的代谢，Ki= 7.5μmol/L。同时通过24例癌症患者进行了一个体内研究：受试者在第1天、第8天、第14天和第21天时口服单剂量咪达唑仑7.5μg，同时静脉注射单剂量的13C-红霉素（3μCi）。所有患者在第8～14天口服厄洛替尼150mg qd。在第8天和第14天测定厄洛替尼及其代谢物OSI-420的血药浓度；在第1天、第8天、第14天和第21天时，检测咪达唑仑和1-羟基咪达唑仑的血药浓度。结果发现，在使用了红霉素之后，联用厄洛替尼导致在第8天及第14天检测出的CO2血药浓度分别升高了4%与16%。在第8天与第14天合用厄洛替尼时，咪达唑仑AUC0→last均值分别下降了17%与34%。但是咪达唑仑的t 1/2、1-羟基咪达唑仑与咪达唑仑的AUC比值均无显著变化。虽然体外研究显示厄洛替尼是CYP3A4弱抑制剂，但是体内研究显示，厄洛替尼并没有抑制CYP3A介导的代谢（红霉素呼气试验没有受到明显影响）。合用厄洛替尼使咪达唑仑AUC减少的量也不具有临床意义，提示厄洛替尼不影响肝脏CYP3A活性，与咪达唑仑合用不存药物相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R+A

参考文献

1. Calvert H，Twelves C，Ranson M，et al.Effect of erlotinib on CYP3A activity，evaluated in vitro and by dual probes in patients with cancer.Anticancer Drugs，2014，25（7）：832-840.

厄洛替尼+泮托拉唑（erlotinib+pantoprazole）

口服+注射

临床建议：

临床应该避免合用，此前有奥美拉唑和厄洛替尼的相互作用研究证实（A）；厄洛替尼的药品说明书也建议避免合用，间隔给药时间，或者增加厄洛替尼的剂量都不能避免药物相互作用；Lexicomp列入X级，认为PPI能显著减少厄洛替尼的吸收，降低其血药浓度。

临床证据：

临床越来越多的证据表明，厄洛替尼的血浆暴露量与疗效具有很好的相关性。Ter Heine等［1］报道了1例接受厄洛替尼治疗的患者因胃溃疡而同时合用（iv和口服）了泮托拉唑，监测两药合用时厄洛替尼的谷浓度。结果发现，当静脉（iv）合用大剂量的泮托拉唑时，厄洛替尼的谷浓度降低；但是当换成小剂量的泮托拉唑口服后，厄洛替尼的谷浓度恢复正常。作者认为还需要更多的研究来考察泮托拉唑和厄洛替尼直接药物相互作用的剂量关系，目前的资料建议临床应该谨慎合用并监测厄洛替尼的血药浓度。

作用机制：

不详。

证据级别：

C

参考文献

1. Ter Heine R，Fanggiday JC，Lankheet NA，et al.Erlotinib and pantoprazole：a relevant interaction or not? Br J Clin Pharmacol，2010，70（6）：908-911.

恩夫韦肽+烟酸（enfuvirtide+nicotinic acid）

注射+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Oates等［1］报道了1例HIV感染合并扩张型心肌病的患者在合用恩夫韦肽和烟酸后出现严重水肿。患者47岁，有扩张型心肌病和Q-T间期延长，接受恩夫韦肽90mg皮下注射bid和口服缓释烟酸500mg/d（HDL-C 8mg/dl），合用1周后患者出现末端皮肤发红、水肿和注射部位水肿，与烟酸使用导致的潮红感有关，影响了患者的日常工作，导致患者自己停用了两种药物。由于患者之前对恩夫韦肽是耐受的，再次门诊随访时让患者重新开始恩夫韦肽治疗而没有出现上述症状。根据Horn药物相互作用概率量表（Horn drug interaction probability scale），作者推测是由于恩夫韦肽和烟酸不良相互作用导致的水肿，机制可能与前列腺素合成和免疫细胞特别是朗格汉斯细胞（Langerhans cells）游走有关。HIV感染和恩夫韦肽导致朗格汉斯细胞在表皮内激活，而合用烟酸加剧了这种免疫反应所致。提示HIV感染患者应该谨慎合用恩夫韦肽和烟酸。

作用机制：

可能与前列腺素合成和免疫细胞特别是朗格汉斯细胞游走有关。HIV感染和恩夫韦肽导致朗格汉斯细胞在表皮内激活，而合用烟酸加剧了这种免疫反应所致。

证据级别：

C

参考文献

1. Oates E，Dzintars K.Interaction between enfuvirtide，an injectable fusion inhibitor，and niacin in an HIV-infected patient.Ann Pharmacother，2010，44（12）：2014-2017.