- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 295字
- 2020-08-28 21:53:22
恩格列净+丙磺舒（empagliflozin+probenecid）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
恩格列净是选择性钠葡萄糖共转运体2型抑制剂（SGLT2-I），口服用于治疗2型糖尿病。Macha等［1］通过健康受试者参与的一个开放随机交叉对照试验，考察了恩格列净与OAT3和UGT抑制剂丙磺舒合用是否有潜在药物相互作用。18例健康受试者随机服用单剂量恩格列净10mg，或恩格列净10mg+单剂量利福平600mg，然后再服用丙磺舒500mg bid共4天，在第2天合用单剂量恩格列净10mg。结果发现，与单用相比，合用丙磺舒使恩格列净的AUC0→∞显著增加，几何均数比值为153.47%（90%可信区间146.41～160.88），使Cmax显著升高，几何均数比值为125.60%（90%可信区间113.67～138.78）。但是恩格列净的AUC增加的程度＜2倍，提示恩格列净与OAT3抑制剂和UGT抑制剂丙磺舒合用不存在临床意义的相互作用，合用无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Macha S，Koenen R，Sennewald R，et al.Effect of gemf i brozil，rifampicin，or probenecid on the pharmacokinetics of the SGLT2 inhibitor empaglif l ozin in healthy volunteers.Clin Ther，2014，36（2）：280-290.e1.
恩格列净+吉非罗齐（empagliflozin+gemfibrozil）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
恩格列净是选择性钠葡萄糖共转运体2型抑制剂（SGLT2-I），口服用于治疗2型糖尿病。Macha等［1］通过健康受试者参与的一个开放随机交叉对照试验，考察了恩格列净与OATP1B1/1B3抑制剂吉非罗齐合用是否有潜在药物相互作用。18例健康受试者随机接受：①单剂量恩格列净25mg；②口服吉非罗齐600mg bid共5天，在第3天口服单剂量恩格列净25mg。结果发现，与单用相比，合用吉非罗齐使恩格列净的AUC0→∞显著增加，几何均数比值为158.50%（90%可信区间151.77～165.53），使Cmax显著升高，几何均数比值为115.00%（90%可信区间106.15～124.59）。但是恩格列净AUC增加的程度＜2倍，提示恩格列净与OATP1B1/1B3抑制剂吉非罗齐合用不存在临床意义的相互作用，合用无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Macha S，Koenen R，Sennewald R，et al.Effect of gemf i brozil，rifampicin，or probenecid on the pharmacokinetics of the SGLT2 inhibitor empaglif l ozin in healthy volunteers.Clin Ther，2014，36（2）：280-290.e1.
恩格列净+利福平（empagliflozin+rifampicin）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
恩格列净是选择性钠葡萄糖共转运体2型抑制剂（SGLT2-I），口服用于治疗2型糖尿病。Macha等［1］通过健康受试者参与的一个开放随机交叉对照试验，考察了恩格列净与OATP1B1/1B3抑制剂利福平以及OAT3和UGT抑制剂丙磺舒合用是否有潜在药物相互作用。18例健康受试者随机服用单剂量恩格列净10mg，或恩格列净10mg+单剂量利福平600mg，然后再服用丙磺舒500mg bid共4天，在第2天合用单剂量恩格列净10mg。结果发现，与单用相比，合用利福平使恩格列净的AUC0→∞显著增加，几何均数比值为135.20%（90%可信区间129.58～141.06），使Cmax显著升高，几何均数比值为175.14%（90%可信区间160.14～191.56）。但是恩格列净的AUC增加的程度＜2倍，提示恩格列净与OATP1B1/1B3抑制剂利福平合用不存在临床意义的相互作用，合用无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Macha S，Koenen R，Sennewald R，et al.Effect of gem fi brozil，rifampicin，or probenecid on the pharmacokinetics of the SGLT2 inhibitor empagli fl ozin in healthy volunteers.Clin Ther，2014，36（2）：280-290.e1.
恩格列净+食物（empagliflozin+food）
口服+口服
临床建议：
临床可以饭前或饭后服用恩格列净（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
恩格列净是一个钠葡萄糖共转运体2型抑制剂，Macha等［1］通过18例健康受试者参与的一个开放三周期交叉对照试验，考察了食物对恩格列净药动学的影响。受试者随机在空腹或高脂餐后服用恩格列净25mg，或者在空腹状态下服用恩格列净10mg。每个周期之间有7天的洗脱期。结果发现，食物对恩格列净的药动学没有临床意义的影响，而空腹服用时10mg和25mg之间存在一个线性关系。提示临床服用恩格列净时不受食物的影响。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Macha S，Jungnik A，Hohl K，et al.Effect of food on the pharmacokinetics of empagliflozin，a sodium glucose cotransporter 2（SGLT2）inhibitor，and assessment of dose proportionality in healthy volunteers.Int J Clin Pharmacol Ther，2013，51（11）：873-879.
二甲双胍+阿格列汀（metformin+alogliptin）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
DPP-4抑制剂主要经肾脏排泄。Karim等［1］通过健康受试者参与的一个随机开放交叉对照研究，考察了二甲双胍和西咪替丁对阿格列汀药动学过程的影响。17例受试者服用阿格列汀100mg qd，或二甲双胍1g bid，或者阿格列汀100mg qd+二甲双胍1g bid，共6天。结果发现，与单用相比，合用二甲双胍不影响阿格列汀的药动学过程，阿格列汀对二甲双胍的药动学过程也没有影响。提示阿格列汀和二甲双胍之间不存在药动学的相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Karim A，Covington P，Christopher R，et al.Pharmacokinetics of alogliptin when administered with food，metformin，or cimetidine：a two-phase，crossover study in healthy subjects.Int J Clin Pharmacol Ther，2010，48（1）：46-58.
二甲双胍+贝伐珠单抗（metformin+bevacizumab）
口服+注射
临床建议：
临床根据需要可以尝试合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
复发的Ⅰ型子宫内膜癌具有较差的临床预后，一直以来都在探索其新的治疗方法。贝伐珠单抗是一种已被证实有相应临床疗效的血管内皮生长因子中和单克隆抗体。二甲双胍能否调节抗血管内皮生长因子的治疗，目前还没有被研究证实。Indraccolo等［1］报道了1例晚期子宫内膜癌患者，在治疗方案中联用二甲双胍及贝伐珠单抗。患者为复发Ⅰ型子宫内膜癌（G3级），截止到2010年3月已经出现了肝、肺及纵隔的转移现象。在6个周期紫杉醇和顺铂的化疗后，有了部分的应答。但是不久后，尽管进行了多次的化疗，但疾病依旧在进展。2013年3月，因为肿瘤脑转移伴昏迷，开始了激素治疗，出现了继发性糖尿病。当联用贝伐珠单抗与二甲双胍时，患者的病情得到改善，CT扫描显示：在该时间窗的肺和纵隔病变以及肝脏疾病的影像学密度降低，提示了肿瘤坏死增加。增强的18F-脱氧葡萄糖PET检查提示：影像伴随着高水平的单羧酸转运蛋白4和肝转移瘤中的肝激酶B1表达缺乏，这些代谢特征与之前抗VEGF治疗以及苯乙双胍在临床前模型的应答相似。然而，合用二甲双胍的临床获益是短暂的，紧随之后的是快速、致命的疾病进展。虽然本研究的结果仅限于个案，但它提示联用贝伐珠单抗和二甲双胍后，可能进一步扩大肿瘤坏死面积。但需要进一步的临床研究验证。临床可以根据需要选择合用。
作用机制：
不详。
证据级别：
C
参考文献
1. Indraccolo S，Randon G，Zulato E，et al.Metformin：a modulator of bevacizumab activity in cancer? A case report.Cancer Biol Ther，2015，16（2）：210-214.
二甲双胍+对比剂（metformin+contrast medium）
口服+注射
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；按照二甲双胍（格华止）2017年4月最新修改的药品说明书建议：“对于eGFR>60的患者，检查时停用二甲双胍即可；对于中度肾功能不全（eGFR在45～60之间）的患者，在注射碘对比剂48小时前必须停止服用二甲双胍；所有患者在对比剂检查完成48小时后且再次检查肾功能无恶化的情况下可以恢复服用”；Lexicomp列入D级，认为合用含碘对比剂会增加二甲双胍的毒副作用，肾功能不全可能导致二甲双胍的乳酸酸中毒。
临床证据：
Bjarnason等［1］报道了1例74岁的老年患者服用二甲双胍控制糖尿病，因行静脉尿路造影术前没有停用二甲双胍，给予含碘对比剂后出现了急性肾衰竭，最终需要行血液透析。提示临床在应用对比剂检查前应该提前停用二甲双胍。
作用机制：
造影剂已经被证实可以导致严重的肾毒性，特别是在老年患者群体，因此可导致二甲双胍蓄积而诱发乳酸酸中毒。
证据级别：
C
参考文献
1. Bjarnason NH，Elung-Jensen T. Nephrotoxicity after the use of intravenous X-ray contrast media in a type 2 diabetic being treated with metformin. Ugeskr Laeger，2006，168（18）：1772-1773.
二甲双胍+甲氧苄啶（metformin+trimethoprim）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为甲氧苄啶能升高二甲双胍的血药浓度。
临床证据：
二甲双胍的体内清除与膜结合药物转运蛋白（如OCT和MATE）有关，可能受这些转运蛋白抑制剂的影响。Grün等［1］通过24例健康受试者参与的一个随机开放自身对照研究，考察了甲氧苄啶对二甲双胍药代动力学的影响。受试者服用二甲双胍500mg tid连续10天，在第5～10天合用甲氧苄啶200mg bid。观察合用甲氧苄啶前后二甲双胍的药代动力学的变化。结果发现，与单用相比，合用甲氧苄啶显著降低二甲双胍表观清除率（Cl/F），从74L/h降至54L/h，肾脏清除率从31L/h降至21L/h；二甲双胍的t 1/2从2.7小时延长至3.6小时（P ＜0.01）；使二甲双胍的Cmax升高38%，AUC增加37%。进一步研究发现，OCT2和MATE1基因多态性与甲氧苄啶对二甲双胍药动学的影响没有相关性。合用甲氧苄啶使肌酐清除率从133ml/min降低至106ml/min（P ＜0.01），血浆乳酸水平从0.94mmol/L增加到1.2mmol/L（P=0.016）。提示甲氧苄啶对二甲双胍体内清除过程有一定的抑制作用，但是这种相互作用不具有临床意义。Müller等［2］通过检测细胞系中OCT2、MATE1或MATE2-K的表达，来测定甲氧苄啶对二甲双胍转运的抑制能力。同时，通过12例健康受试者参与的一个随机开放两周期交叉对照研究，考察了甲氧苄啶对二甲双胍药动学的影响。受试者在每个周期的第4天晚上及第5天凌晨均口服单剂量二甲双胍850mg；或者每日口服甲氧苄啶（200mg bid）连续5天，然后在第4天晚上及第5天早上口服单剂量二甲双胍850mg。测定二甲双胍的药动学参数，通过OGTT试验测定二甲双胍药效。结果发现，体外甲氧苄啶能抑制转运二甲双胍的OCT2、MATE1及MATE2-K等转运体，抑制常数（Ki）分别为27.2μmol/L、6.3μmol/L以及28.9μmol/L。临床研究发现，与单用相比，合用甲氧苄啶使二甲双胍AUC增加29.5%，肾清除率下降26.4%。提示二甲双胍与甲氧苄啶存在肾脏阳离子转运蛋白相关的药物相互作用，但不具有临床意义，合用无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
2R+A
参考文献
1. Grün B，Kiessling MK，Burhenne J，et al.Trimethoprim-metformin interaction and its genetic modulation by OCT2 and MATE1 transporters.Br J Clin Pharmacol，2013，76（5）：787-796.
2. Müller F，Pontones CA，Renner B，et al.N（1）-methylnicotinamide as an endogenous probe for drug interactions by renal cation transporters：studies on the metformin-trimethoprim interaction.Eur J Clin Pharmacol，2015，71（1）：85-94.
二甲双胍+甲氧氯普胺（metformin+metoclopramide）
口服+注射
临床建议：
临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Marathe等［1］通过11例健康受试者参与的一个随机开放三种治疗对照研究，考察了胃排空的改变和胃肠道蠕动对二甲双胍（放射性核素标记过）吸收的影响。受试者随机接受三种治疗：①口服二甲双胍溶液550mg；②在静脉注射甲氧氯普胺（10mg）5分钟后口服二甲双胍溶液550mg；③口服溴丙胺太林（propantheline，30mg）30分钟后再口服二甲双胍溶液550mg；通过γ闪烁扫描法确定药物随胃肠运动和吸收情况。结果发现，预先给予甲氧氯普胺能缩短胃排空时间，增加胃肠蠕动，而溴丙胺太林作用相反。二甲双胍单用、合用甲氧氯普胺、合用溴丙胺太林时，二甲双胍的Cmax分别为（1639±484）ng/ml、（1642±522）ng/ml和（1634±498）ng/ml；t max分别为3.0（2～5）小时、2.5（0.75～3.5）小时和3.5（1～6）小时；AUC0→inf分别为（9938±2727）ng·h/ml、（9674±3376）ng·h/ml和（12 259±3583）ng·h/ml，t 1/2分别为（2.56±0.52）小时、（2.93±1.10）小时和（3.14±0.84）小时；肾脏清除率Clr分别为（387±112）ml/min、（394±180）ml/min和（403±114）ml/min。二甲双胍原形药物的肾脏清除率和t 1/2不受甲氧氯普胺和溴丙胺太林的影响。但是胃排空时间延长和小肠通过时间延长能增加二甲双胍的AUC0→inf。二甲双胍的吸收开始与胃排空一致，吸收降低相与到达结肠相关。溴丙胺太林预处理延长了小肠通过时间，才出现二甲双胍吸收降低相出现在达到结肠之前。结果提示胃肠蠕动减慢会增加二甲双胍的吸收，甲氧氯普胺能加快胃肠蠕动而轻微影响二甲双胍的吸收。
作用机制：
二甲双胍主要在小肠吸收，甲氧氯普胺加快胃肠蠕动，减少二甲双胍的吸收。
证据级别：
R
参考文献
1. Marathe PH，Wen Y，Norton J，et al.Effect of altered gastric emptying and gastrointestinal motility on metformin absorption.Br J Clin Pharmacol，2000，50（4）：325-332.