- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 473字
- 2020-08-28 21:53:23
凡德他尼+地高辛（vandetanib+digoxin）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用，在开始合用或停用时需监测地高辛血药浓度（C）；Lexicomp列入C级，认为合用能增加地高辛血药浓度。
临床证据：
凡德他尼是一种选择性的血管内皮生长因子受体和表皮生长因子受体抑制剂，被用于治疗甲状腺髓样癌。Ohansson等［1］通过健康受试者参与的一个开放对照Ⅰ期研究，考察了凡德他尼与地高辛（P-糖蛋白底物）合用的药物相互作用。14例受试者接受地高辛0.25mg，或合用地高辛0.25mg+凡德他尼300mg。测定用药后不同时间点地高辛的血药浓度。结果发现，与单用相比，合用凡德他尼使地高辛的AUC增加23%，Cmax升高29%，使地高辛的肾脏清除率的几何均值减小9%。药物合用耐受性好。提示临床可以合用，开始合用或停用时需监测地高辛血药浓度。
作用机制：
推测是凡德他尼抑制P-gp而少地高辛的外排，提高生物利用度。
证据级别：
R
参考文献
1. Ohansson S，Read J，Oliver S，et al.pharmacokinetic evaluations of the co-administrations of vandetanib and metformin，digoxin，midazolam，omeprazole or ranitidine.Clin Pharmacokinet，2014，53（9）：837-847.
凡德他尼+二甲双胍（vandetanib+metformin）
口服+口服
临床建议：
临床应该谨慎合用，在开始合用或停用时需监测血糖，调整二甲双胍的剂量（P）；Lexicomp列入C级，认为合用升高二甲双胍的血药浓度。
临床证据：
凡德他尼是一种选择性的血管内皮生长因子受体和表皮生长因子受体抑制剂，被用于治疗甲状腺髓样癌。Ohansson等［1］通过健康受试者参与的一个开放对照Ⅰ期研究，考察了凡德他尼与二甲双胍的药物相互作用。14例受试者随机接受二甲双胍1000mg，或二甲双胍1000mg+凡德他尼800mg。测定用药后不同时间点二甲双胍的血药浓度。结果发现，与单独使用相比，合用凡德他尼使二甲双胍AUC增加74%，Cmax升高50%，使二甲双胍肾脏清除率的几何均值减少52%。药物合用耐受性好。结果提示，凡德他尼和二甲双胍合用存在药动学的相互作用，临床应该谨慎合用，必要时根据血糖控制情况，减少二甲双胍的口服剂量50%。
作用机制：
不详。
证据级别：
R
参考文献
1. Ohansson S，Read J，Oliver S，et al.pharmacokinetic evaluations of the co-administrations of vandetanib and metformin，digoxin，midazolam，omeprazole or ranitidine.Clin Pharmacokinet，2014，53（9）：837-847.
凡德他尼+雷尼替丁（vandetanib+ranitidine）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
凡德他尼是一种选择性的血管内皮生长因子受体和表皮生长因子受体抑制剂，被用作治疗甲状腺髓样癌。Ohansson等［1］通过健康受试者参与的一个开放对照Ⅰ期研究，考察了凡德他尼与雷尼替丁合用的药物相互作用。18例受试者随机接受雷尼替丁150mg（第1天），在第2天给予雷尼替丁150mg+凡德他尼300mg。测定用药后不同时间点凡德他尼的血药浓度。结果发现，合用雷尼替丁不影响凡德他尼的AUC。药物合用耐受性好。提示凡德他尼和雷尼替丁之间不存在有临床意义的药物相互作用，临床可以合用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Ohansson S，Read J，Oliver S，et al.pharmacokinetic evaluations of the co-administrations of vandetanib and metformin，digoxin，midazolam，omeprazole or ranitidine.Clin Pharmacokinet，2014，53（9）：837-847.
凡德他尼+利福平（vandetanib+rifampicin）
口服+口服
临床建议：
临床应该避合用（A）；Lexicomp列入X级，认为CYP3A4强诱导剂利福平能显著降低凡德他尼的血药浓度。
临床证据：
凡德他尼是血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，是开发中的抗肿瘤药，药物部分经CYP3A4代谢。Martin等［1］通过健康受试者参与的一个随机开放两周期交叉对照试验，考察了CYP3A4诱导剂利福平对单剂量凡德他尼（300mg）药动学的影响。18例男性受试者（21～44岁）在两个周期内随机接受：①利福平600mg/d（第1～31天），在第10天服用单剂量凡德他尼300mg；或者②在第1天服用单剂量凡德他尼300mg。测定特定时间点的凡德他尼及其主要代谢物的血药浓度。结果发现，与单用相比，合用利福平达稳态后使凡德他尼的AUC0→504h显著减小，合用和单用时的AUC平均比值为0.60（90%可信区间为0.58～0.63），但不影响Cmax（比值为1.03，90%可信区间为0.95～1.11）；合用利福平使凡德他尼的代谢物N-去甲凡德他尼的AUC0→504h增加266.0%，Cmax升高414.3%。提示临床应该避免利福平与凡德他尼合用。
作用机制：
推测利福平通过诱导CYP而加快了凡德他尼的代谢。
证据级别：
R
参考文献
1. Martin P，Oliver S，Robertson J，et al.Pharmacokinetic drug interactions with vandetanib during coadministration with rifampicin or itraconazole.Drugs R D，2011，11（1）：37-51.
凡德他尼+咪达唑仑（vandetanib+midazolam）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
凡德他尼是一种选择性的血管内皮生长因子受体和表皮生长因子受体抑制剂，被用于治疗甲状腺髓样癌。Ohansson等［1］通过健康受试者参与的一个开放对照Ⅰ期研究，考察了凡德他尼与咪达唑仑（CYP3A4底物）合用的药物相互作用。17例受试者接受咪达唑仑7.5mg，或者咪达唑仑7.5mg+凡德他尼800mg。测定用药后不同时间点咪达唑仑的血药浓度。结果发现，凡德他尼对咪达唑仑的AUC没有影响。药物合用耐受性好，临床可以合用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Ohansson S，Read J，Oliver S，et al.pharmacokinetic evaluations of the co-administrations of vandetanib and metformin，digoxin，midazolam，omeprazole or ranitidine.Clin Pharmacokinet，2014，53（9）：837-847.
凡德他尼+伊曲康唑（vandetanib+itraconazole）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用，但是要监测可能的Q-T间期延长的风险（C）；Lexicomp列入D级，认为凡德他尼是Q-T间期延长的高危险药物，与伊曲康唑合用增强Q-T间期延长的风险。
临床证据：
凡德他尼是血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）和内皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，是开发中的抗肿瘤药，药物部分经CYP3A4代谢。Martin等［1］通过健康受试者参与的一个随机开放两周期交叉对照试验，考察了CYP3A4抑制剂伊曲康唑对单剂量凡德他尼（300mg）药动学的影响。16例健康男性受试者（20～44岁）在两个周期内随机接受①伊曲康唑200mg/d（第1～24天），在第4天服用单剂量凡德他尼300mg；或者②在第1天服用单剂量凡德他尼300mg。测定特定时间点的凡德他尼及其主要代谢物的血药浓度。结果发现，与单用相比，合用伊曲康唑达稳态后使凡德他尼的AUC0→504h略有增加，合用和单用时的AUC0→504h平均比值为1.09（90%可信区间为1.01～1.18），对Cmax无影响（比值为0.9690%，可信区间为0.83～1.11）。药物合用耐受性好。提示凡德他尼与伊曲康唑合用不存在药动学相互作用，合用无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Martin P，Oliver S，Robertson J，et al.Pharmacokinetic drug interactions with vandetanib during coadministration with rifampicin or itraconazole.Drugs R D，2011，11（1）：37-51.
非布司他+茶碱（febuxostat+theophylline）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为合用非布司他能升高茶碱代谢物1-甲基黄嘌呤的血药浓度，但是临床意义未知。
临床证据：
非布司他是一个非嘌呤选择性的黄嘌呤氧化酶抑制剂，可能影响茶碱经嘌呤氧化酶发生的1-甲基黄嘌呤到1-甲基尿酸的代谢过程。Tsai等［1］通过24例健康受试者参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了非布司他对茶碱及其代谢物药动学过程的影响。受试者随机服用非布司他80mg qd，或安慰剂，共7天，在第5天给予单剂量茶碱400mg。两个周期之间的洗脱期大于7天。结果发现，单用或合用非布司他后茶碱的Cmax分别为4.4μg/ml和4.1μg/ml，平均AUC0→t为122.3μg∙h/ml和115.2μg∙h/ml。合用组比单用组的平均尿中1-甲基黄嘌呤的排泄量高，分别为40.1mg和0.1mg；而1-甲基尿酸则更低，分别为3.1mg和56.2mg。两组尿中茶碱和其他代谢物的平均排泄量相当。提示非布司他和茶碱合用不存在药动学的相互作用，考虑到1-甲基黄嘌呤和1-甲基尿酸无药理活性，两者合用无需调整剂量。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Tsai M，Wu JT，Gunawardhana L，et al.The effects of xanthine oxidase inhibition by febuxostat on the pharmacokinetics of theophylline.Int J Clin Pharmacol Ther，2012，50（5）：331-337.
非布司他+硫唑嘌呤（febuxostat+azathioprine）
口服+口服
临床建议：
临床应该避免合用（A）；产品说明书中明确指出“本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者”；Lexicomp列入X级，认为非布司他能升高硫唑嘌呤的血药浓度，合用是禁止的。
临床证据：
硫唑嘌呤和6-MP都是前药，经过复杂代谢转换为活性的6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-thioguanine nucleotides，6-TGN）和有潜在肝毒性的6-甲巯基嘌呤（6-methylmercaptopurine，6-MMP）。有些患者巯基嘌呤代谢障碍，合用黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌醇能够升高6-TGN水平，降低超甲基化产物6-MMP水平。Doré等［1］报道了1例44岁女性患者，利用非布司他增强硫唑嘌呤转化为活性6-TGN，而减少有肝脏毒性的6-MMP。患者因为“抗信号识别微粒蛋白引起的坏死性肌炎”而服用“硫唑嘌呤-别嘌醇”药物组合，后来出现非典型药源性过敏综合征，将别嘌醇换成了新型黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他（40mg/d）。非布司他和硫唑嘌呤合用同样使6-TGN达到了治疗水平，而使6-MMP保持较低水平。经过5个月治疗后，患者出现了之前合用别嘌醇时的过敏反应，最后停用了非布司他和别嘌醇。作者认为非布司他可以替代别嘌醇与硫唑嘌呤合用，达到减毒增效的效果。［编者注：没有直接的非布司他和硫唑嘌呤相互作用研究，但是参照别嘌醇的类似研究，结合药品说明书的建议，临床一般情况下应该避免合用］
作用机制：
非布司他抑制黄嘌呤氧化酶而减慢硫唑嘌呤的代谢。
证据级别：
C
参考文献
1. Doré M，Frenette AJ，Mansour AM，et al.Febuxostat as a novel option to optimize thiopurines’ metabolism in patients with inadequate metabolite levels.Ann Pharmacother，2014，48（5）：648-651.
非洛地平+奥美拉唑（felodipine+omeprazole）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Snyder等［1］通过6例健康受试者参与的一个交叉对照试验，考察了非洛地平对常见CYP-450酶的影响。受试者先服用一个单剂量的“鸡尾酒药物”：咖啡因100mg（CYP1A2底物）、氯沙坦25mg（CYP2C9底物）、奥美拉唑20mg（CYP2C19底物）、右美沙芬30mg（CYP2D6底物）、咪达唑仑2mg（CYP3A4底物）和地高辛250μg（P-糖蛋白底物）。然后服用非洛地平缓释片10mg/d，共连续7天，在第7天服用相同的“鸡尾酒药物”。结果发现，服用多剂量非洛地平后和服用前相比，奥美拉唑的AUC比值和95%可信区间为1.17（0.78～1.76）。提示非洛地平多剂量给药不影响CYP2C19活性，与奥美拉唑合用不存在有临床意义的药物相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Snyder BD，Rowland A，Polasek TM，et al.Evaluation of felodipine as a potential perpetrator of pharmacokinetic drugdrug interactions.Eur J Clin Pharmacol，2014，70（9）：1115-1122.