- 药物相互作用基础与临床（第3版）
- 刘治军 韩红蕾主编
- 2292字
- 2020-08-28 21:53:23
非洛地平+薄荷脑（felodipine+menthol）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Gelal等［1］通过11例健康受试者参与的一个随机双盲双交叉对照试验，考察了薄荷脑（在第0小时、第2小时、第5小时和第7小时分别给予100mg、50mg、25mg和25mg）对单剂量非洛地平（10mg缓释片）药动学的影响。结果发现，薄荷脑不影响非洛地平及其代谢物的药动学过程，两组间受试者的血压和心率也没有差异。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Gelal A，Balkan D，Ozzeybek D，et al.Effect of menthol on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of felodipine in healthy subjects.Eur J Clin Pharmacol，2005，60（11）：785-790.
非洛地平+地高辛（felodipine+digoxin）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Dunselman等［1］通过23例充血性心力衰竭患者参与的一个随机双盲安慰剂对照试验，考察了非洛地平和地高辛之间的相互作用。结果发现，两者合用8天以上，非洛地平使服用地高辛后2小时的血药浓度升高15%，但没有影响谷浓度和6小时后的浓度。Snyder等［2］通过6例健康受试者参与的一个交叉对照试验考察了非洛地平对常见CYP-450酶的影响。受试者先服用一个单剂量的“鸡尾酒药物”：咖啡因100mg（CYP1A2底物）、氯沙坦25mg（CYP2C9底物）、奥美拉唑20mg（CYP2C19底物）、右美沙芬30mg（CYP2D6底物）、咪达唑仑2mg（CYP3A4底物）和地高辛250μg（P-糖蛋白底物）。然后服用非洛地平缓释片10mg/d，共连续7天，在第7天再次服用相同的“鸡尾酒药物”。结果发现，服用多剂量非洛地平后和服用前相比，地高辛的AUC比值为1.01（95%可信区间为0.89～1.15）。提示非洛地平多剂量给药不影响P-糖蛋白的活性，与地高辛合用不存在有临床意义的药物相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
2R
参考文献
1. Dunselman PH，Scaf AH，Kuntze CE，et al.Digoxin-felodipine interaction in patients with congestive heart failure.Eur J Clin Pharmacol，1988，35（5）：461-465.
2. Snyder BD，Rowland A，Polasek TM，et al.Evaluation of felodipine as a potential perpetrator of pharmacokinetic drugdrug interactions.Eur J Clin Pharmacol，2014，70（9）：1115-1122.
非洛地平+地西泮（felodipine+diazepam）
口服+注射
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Meyer等［1］通过12例男性受试者参与的一个随机双盲交叉对照试验，考察了非洛地平（第1～12天）达稳态后对单剂量地西泮（第6天给予10mg iv）药动学的影响。结果发现，非洛地平不影响地西泮的药动学过程，彼此之间不存在药动学的相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Meyer BH，Müller FO，Hundt HK，et al.The effects of felodipine on the pharmacokinetics of diazepam.Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol，1992，30（4）：117-121.
非洛地平+红霉素（felodipine+erythromycin）
口服+口服
临床建议：
临床应该避免合用（A）；波依定的药品说明书中明确要求“与强的CYP3A4抑制剂（如红霉素）的合用应避免”；Lexicomp列入D级，认为大环内酯类药物能减慢CCB的代谢。
临床证据：
Bailey等［1］通过12例健康男性受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了红霉素对非洛地平药动学的影响。受试者服用非洛地平缓释片10mg，同时合用红霉素（250mg，qid，试验前1天开始服用）。结果发现，与对照组相比，红霉素使非洛地平的AUC增加7倍，Cmax升高7倍，t1/2延长7倍，但是个体差异很大；红霉素使去氢非洛地平的AUC增加，Cmax升高，t 1/2延长，但是降低了相应的去氢非洛地平/非洛地平的AUC、Cmax比值。推测红霉素通过抑制CYP3A4而显著减慢了非洛地平的代谢过程，提示临床应该避免合用红霉素与非洛地平。
作用机制：
推测红霉素通过抑制CYP3A4而显著减慢了非洛地平的代谢过程。
证据级别：
R
参考文献
1. Bailey DG，Bend JR，Arnold JM，et al.Erythromycin-felodipine interaction：magnitude，mechanism，and comparison with grapefruit juice.Clin Pharmacol Ther，1996，60（1）：25-33.
非洛地平+环孢素（felodipine+cyclosporine）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；波依定的药品说明书明确指出“非洛地平对环孢素的药代动力学的影响有限”；Lexicomp列入C级，认为CCB能升高环孢素的血药浓度，环孢素升高CCB的血药浓度。
临床证据：
Pedersen等［1］通过10例肾移植后接受环孢素抗排异的患者参与的一个随机单盲安慰剂对照试验，考察了钙拮抗剂非洛地平（单剂量10mg）对环孢素肾脏毒性的影响。结果发现，合用非洛地平后使肾小球滤过率、肾血流量、尿钠排泄和锂清除率都增加，而近曲和远曲小管的重吸收功能降低，血压也降低。但非洛地平不影响静脉给药的环孢素的上述作用。提示非洛地平可能在减轻环孢素的肾脏毒性方面有额外的收益，临床可以根据情况合用。Madsen等［2］通过12例健康男性受试者参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了环孢素对非洛地平药动学的影响。受试者服用单剂量非洛地平（缓释片10mg）+安慰剂，或单剂量环孢素（5mg/kg）+安慰剂，或非洛地平+环孢素。结果发现，非洛地平使环孢素的Cmax升高16%，但不影响其他药动学参数；环孢素使非洛地平的AUC增加58%，Cmax升高151%。平均24小时收缩压和舒张压都低于非洛地平单用组。提示环孢素和非洛地平存在轻度的药动学相互作用，但是临床可以主动合用，减少环孢素的用量，降低环孢素引起的血压升高等不良反应。
作用机制：
非洛地平和环孢素可能存在竞争CYP3A4代谢。
证据级别：
2R
参考文献
1. Pedersen EB，Sørensen SS，Eiskjaer H，et al.Interaction between cyclosporine and felodipine in renal transplant recipients.Kidney Int Suppl，1992，36：S82-S86.
2. Madsen JK，Jensen JD，Jensen LW，et al.Pharmacokinetic interaction between cyclosporine and the dihydropyridine calcium antagonist felodipine.Eur J Clin Pharmacol，1996，50（3）：203-208.
非洛地平+咖啡因（felodipine+caffeine）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Snyder等［1］通过6例健康受试者参与的一个交叉对照试验考察了非洛地平对常见CYP-450酶的影响。受试者先服用一个单剂量的“鸡尾酒药物”：咖啡因100mg（CYP1A2底物）、氯沙坦25mg（CYP2C9底物）、奥美拉唑20mg（CYP2C19底物）、右美沙芬30mg（CYP2D6底物）、咪达唑仑2mg（CYP3A4底物）和地高辛250μg（P-糖蛋白底物）。然后服用非洛地平缓释片10mg/d，共连续7天，在第7天再次服用相同的“鸡尾酒药物”。结果发现，服用多剂量非洛地平后和服用前相比，咖啡因的AUC比值为0.91（95%可信区间为0.64～1.30），提示非洛地平多剂量给药不影响CYP1A2的活性，与非洛地平合用不存在有临床意义的药物相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Snyder BD，Rowland A，Polasek TM，et al.Evaluation of felodipine as a potential perpetrator of pharmacokinetic drugdrug interactions.Eur J Clin Pharmacol，2014，70（9）：1115-1122.
非洛地平+氯沙坦（felodipine+losartan）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Snyder等［1］通过6例健康受试者参与的一个交叉对照试验考察了非洛地平对常见CYP-450酶的影响。受试者先服用一个单剂量的“鸡尾酒药物”：咖啡因100mg（CYP1A2底物）、氯沙坦25mg（CYP2C9底物）、奥美拉唑20mg（CYP2C19底物）、右美沙芬30mg（CYP2D6底物）、咪达唑仑2mg（CYP3A4底物）和地高辛250μg（P-糖蛋白底物）。然后服用非洛地平缓释片10mg/d，共连续7天，在第7天再次服用相同的“鸡尾酒药物”。结果发现，服用多剂量非洛地平后和服用前相比，氯沙坦的AUC比值为1.05（95%可信区间为0.95～1.15）。提示非洛地平多剂量给药不影响CYP2C9活性，与氯沙坦合用不存在有临床意义的药物相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Snyder BD，Rowland A，Polasek TM，et al.Evaluation of felodipine as a potential perpetrator of pharmacokinetic drugdrug interactions.Eur J Clin Pharmacol，2014，70（9）：1115-1122.
非洛地平+咪达唑仑（felodipine+midazolam）
口服+口服
临床建议：
临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。
临床证据：
Snyder等［1］通过6例健康受试者参与的一个交叉对照试验考察了非洛地平对常见CYP-450酶的影响。受试者先服用一个单剂量的“鸡尾酒药物”：咖啡因100mg（CYP1A2底物）、氯沙坦25mg（CYP2C9底物）、奥美拉唑20mg（CYP2C19底物）、右美沙芬30mg（CYP2D6底物）、咪达唑仑2mg（CYP3A4底物）和地高辛250μg（P-糖蛋白底物）。然后服用非洛地平缓释片10mg/d，共连续7天，在第7天再次服用相同的“鸡尾酒药物”。结果发现，多剂量非洛地平服用后和服用前相比，咪达唑仑的AUC比值为1.23（95%可信区间为0.99～1.52）。提示非洛地平多剂量给药不影响CYP3A4活性，与咪达唑仑合用不存在有临床意义的药物相互作用。
作用机制：
无相互作用。
证据级别：
R
参考文献
1. Snyder BD，Rowland A，Polasek TM，et al.Evaluation of felodipine as a potential perpetrator of pharmacokinetic drugdrug interactions.Eur J Clin Pharmacol，2014，70（9）：1115-1122.
非洛地平+葡萄柚汁（felodipine+grapefruit juice）
口服+口服
临床建议：
临床应该避免合用，因为不同的葡萄柚汁“关键物质”质量不可控，无法准确预测和调整非洛地平的剂量（A）；波依定的药品说明书中明确要求“这种合用应避免”；Lexicomp列入D级，认为葡萄柚汁能升高非洛地平的血药浓度。
临床证据：
Takanaga等［1］通过体外研究证实，葡萄柚汁对非洛地平代谢的影响是剂量和时间依赖性的，要避免两者的相互作用，葡萄柚汁和非洛地平服用至少要间隔2～3天。Dresser等［2］通过12例受试者参与的一个随机对照试验，考察了老年人（70～83岁）服用葡萄柚汁对非洛地平药动学的影响。结果发现，与对照组（水）相比，合用葡萄柚汁使非洛地平的AUC增加2.9倍，Cmax升高4倍，但是个体差异很大；葡萄柚汁不影响非洛地平的t1/2。Bailey等［3］通过6例健康受试者（白色人种）参与的一个单剂量随机四交叉对照试验，考察了250ml的葡萄柚汁、酸橙汁（lime juice）、红酒或水送服非洛地平缓释片（波依定）10mg对其药动学的影响。在特定时间点抽取血样测定非洛地平的血药浓度。结果发现，与水相比，合用葡萄柚汁使非洛地平的AUC增加，Cmax升高：对照组水和葡萄柚汁组非洛地平的AUC0→8h分别为（29±6）nmol·h/L和（55±9）nmol·h/L，Cmax分别为（8±2）nmol/L和（16±3）nmol/L。对照组水和葡萄柚汁组的非洛地平t max分别为（3.3±0.4）小时和（3.4±0.3）小时；t 1/2分别为（2.4±0.5）小时和（1.9±0.2）小时，提示葡萄柚汁不影响非洛地平的t max和t 1/2。去羟非洛地平/非洛地平的AUC0→8h比值分别为（1.9±0.2）和（1.3±0.1），提示非洛地平的代谢物去羟非洛地平的药动学过程没有变化。但是体外研究结果显示葡萄柚汁对CYP3A4有强的抑制作用：葡萄柚汁中香柠檬素的含量为25μmol/L，在没有NADPH预孵育时，使CYP3A4达到半数抑制时（IC50）时需要的葡萄柚汁25.4μl，而NADPH预孵育后，葡萄柚汁使CYP3A4活性达到IC50时需要葡萄柚汁6.4μl。提示葡萄柚汁对CYP3A4的抑制可能是“机制基础上的抑制”。上述研究提示，葡萄柚汁能够增加非洛地平的生物利用度（AUC和Cmax），但不影响其体内的代谢过程。Bailey等［4］考察了未经处理的葡萄柚（纯自然的成分）对非洛地平药动学的影响。受试者随机接受250ml商品化的葡萄柚汁，或鲜榨的葡萄柚色素，或不含色素的部分，或水送服非洛地平缓释片10mg。结果发现，与水相比，商品化的葡萄柚汁、葡萄柚色素和不含色素的提取物都使非洛地平的AUC平均升高3倍。体外研究发现，呋喃香豆素类物质对CYP3A4的抑制作用是机制基础上的抑制，提示葡萄柚中的自然成分与非洛地平发生相互作用。Kakar等［5］考察了6，7-二羟基香柠檬素（DHB）在葡萄柚汁抑制肠道CYP3A4中的作用。5例健康受试者服用葡萄柚汁或橙汁或富含DHB的“葡萄柚汁血清”送服单剂量非洛地平10mg。结果发现，葡萄柚汁和经处理后的“葡萄柚汁血清”中DHB的含量分别为43µmol/L和38µmol/L。与橙汁相比，含DHB的“葡萄柚汁血清”使非洛地平的AUC增加1.9倍，Cmax升高1.7倍。体外研究显示，“葡萄柚汁血清”和纯DHB对CYP3A4具有相同的抑制活性。提示6，7-二羟基香柠檬素参与了葡萄柚汁和非洛地平的相互作用，是抑制CYP3A4的重要成分。Goosen等［6］考察了葡萄柚汁中的香柠檬素（bergamottin）对非洛地平药动学的影响。11例健康受试者随机五周期交叉对照试验，以250ml葡萄柚汁，或含香柠檬素2mg、6mg和12mg的水250ml，或水送服非洛地平缓释片5mg。结果发现，与水相比，葡萄柚汁（含1.7mg香柠檬素）使非洛地平的Cmax升高89%，AUC增加54%。含香柠檬素2mg的溶液使非洛地平的平均Cmax升高33%（P ＜0.05），但个体差异显著，从-33%～125%；而含香柠檬素6和12mg的溶液分别使非洛地平的Cmax升高35%（P ＜ 0.025）和40%（P ＜0.05）。服用香柠檬素6mg和12mg后血浆中香柠檬素的Cmax分别为2.1ng/ml和5.9ng/ml，相应的t max分别为0.8小时和1.1小时。在一些受试者可以测到6，7-二羟基香柠檬素，说明香柠檬素在体内可以被代谢为6，7-二羟基香柠檬素。提示葡萄柚汁介导的非洛地平的药物相互作用中，除香柠檬素外还有其他的呋喃香豆素类物质。Paine等［7］设计了一个开放三周期随机交叉对照试验，考察了不含呋喃香豆素的葡萄柚汁和橙汁（对照）对非洛地平药动学的影响。18例健康受试者服用普通葡萄柚汁、无呋喃香豆素的葡萄柚汁和橙汁240ml，合用非洛地平10mg。结果发现，葡萄柚汁组非洛地平的AUC和Cmax分别为110nmol·h/L和21nmol/L，橙汁组分别为54nmol·h/L和7.6nmol/L；无呋喃香豆素的葡萄柚汁组分别为48nmol·h/L和8.3nmol/L；3组的tmax没有差异。提示呋喃香豆素是葡萄柚汁中抑制CYP3A4的主要成分。综合上述研究，葡萄柚汁中的呋喃香豆素类是主要的活性成分，通过抑制肠道而不是肝脏的CYP3A4（t1/2不变）可减轻非洛地平的首关效应，提高其生物利用度（AUC）。但是Uesawa等［8］通过对12个研究所进行的meta分析，认为葡萄柚汁对非洛地平的AUC的表观影响被高估了，即葡萄柚汁对非洛地平的影响可能不具有临床意义。考虑到不同批次的商品葡萄柚汁中的呋喃香豆素质量的不可控，而葡萄柚汁对非洛地平药动学的影响非常显著，提示临床应该告知患者服用非洛地平时避免饮用葡萄柚汁。
作用机制：
葡萄柚汁中的呋喃香豆素主要抑制肠道而不是肝脏的CYP3A4，可减轻非洛地平的肠道首关效应，提高其生物利用度。
证据级别：
7R+A-R
参考文献
1. Takanaga H，Ohnishi A，Matsuo H，et al.Pharmacokinetic analysis of felodipine-grapefruit juice interaction based on an irreversible enzyme inhibition model.Br J Clin Pharmacol，2000，49（1）：49-58.
2. Dresser GK，Bailey DG，Carruthers SG.Grapefruit juice--felodipine interaction in the elderly.Clin Pharmacol Ther，2000，68（1）：28-34.
3. Bailey DG，Dresser GK，Bend JR.Bergamottin，lime juice，and red wine as inhibitors of cytochrome P450 3A4 activity：comparison with grapefruit juice.Clin Pharmacol Ther，2003，73（6）：529-537.
4. Bailey DG，Dresser GK，Kreeft JH，et al.Grapefruit-felodipine interaction：effect of unprocessed fruit and probable active ingredients.Clin Pharmacol Ther，2000，68（5）：468-477.
5. Kakar SM，Paine MF，Stewart PW，et al.6’，7’-Dihydroxybergamottin contributes to the grapefruit juice effect.Clin Pharmacol Ther，2004，75（6）：569-579.
6. Goosen TC，Cillié D，Bailey DG，et al.Bergamottin contribution to the grapefruit juice-felodipine interaction and disposition in humans.Clin Pharmacol Ther，2004，76（6）：607-617.
7. Paine MF，Widmer WW，Hart HL，et al.A furanocoumarin-free grapefruit juice establishes furanocoumarins as the mediators of the grapefruit juice-felodipine interaction.Am J Clin Nutr，2006，83（5）：1097-1105.
8. Uesawa Y，Takeuchi T，Mohri K.Publication bias on clinical studies of pharmacokinetic interactions between felodipine and grapefruit juice.Pharmazie，2010，65（5）：375-378.