非洛地平+酸橙汁（felodipine+Seville orange juice）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，根据血压情况适当减少非洛地平的剂量（P）；Lexicomp列入C级，认为酸橙汁能增加非洛地平的血药浓度。

临床证据：

Malhotra等［1］通过10例受试者参与的一个随机三交叉对照试验，考察了酸橙汁（塞维利亚橙汁，苦柑汁bitter orange juice）对非洛地平药动学的影响。受试者服用非洛地平缓释片10mg，然后随机合用240ml酸橙汁，或稀释的葡萄柚汁（含等量的香柠檬素和6，7-二羟基香柠檬素），或橙汁（阴性对照）。结果发现，与橙汁相比，酸橙汁和葡萄柚汁分别使非洛地平的AUC增加76%和93%。体外研究发现，酸橙汁中香柠檬素和6，7-二羟基香柠檬素分别为5μmol/L和36μmol/L，而稀释的葡萄柚汁中香柠檬素和6，7-二羟基香柠檬素分别为16μmol/L和23μmol/L。提示酸橙汁也能显著影响非洛地平的药动学过程，临床应该谨慎合用。

作用机制：

酸橙汁中的香柠檬素和6，7-二羟基香柠檬素可显著抑制非洛地平的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Malhotra S，Bailey DG，Paine MF，et al.Seville orange juice-felodipine interaction：comparison with dilute grapefruit juice and involvement of furocoumarins.Clin Pharmacol Ther，2001，69（1）：14-23.

非洛地平+伊曲康唑（felodipine+itraconazole）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免合用（A）；波依定的药品说明书中明确要求“与强的CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑）的合用应避免”；Lexicomp列入X级，认为伊曲康唑显著升高非洛地平的血药浓度。

临床证据：

Jalava等［1］通过9例健康受试者参与的一个随机双盲两周期交叉试验，考察了CYP3A4抑制剂伊曲康唑对CYP3A4敏感底物非洛地平药动学的影响。受试者随机服用伊曲康唑（200mg/d）或安慰剂共4天，在第4天给予单剂量非洛地平5mg。结果发现，合用伊曲康唑使非洛地平的Cmax升高近8倍，AUC0→in fi nity增加近6倍，t 1/2延长近2倍；其中7例患者非洛地平单用时Cmax甚至低于非洛地平+伊曲康唑32小时后的浓度。两组之间的血压和心率有显著性差异。推测伊曲康唑通过抑制肝脏的首关效应和代谢消除过程，显著影响非洛地平的药动学过程，提示临床应该避免合用。

作用机制：

推测伊曲康唑通过抑制肠道和肝脏的首关效应和肝脏的代谢消除过程，显著影响非洛地平的药动学过程。

证据级别：

R

参考文献

1. Jalava KM，Olkkola KT，Neuvonen PJ.Itraconazole greatly increases plasma concentrations and effects of felodipine.Clin Pharmacol Ther，1997，61（4）：410-415.

非洛地平+右美沙芬（felodipine+dextromethorphan）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Snyder等［1］通过6例健康受试者参与的一个交叉对照试验，考察了非洛地平对常见CYP-450酶的影响。受试者先服用一个单剂量的“鸡尾酒药物”：咖啡因100mg（CYP1A2底物）、氯沙坦25mg（CYP2C9底物）、奥美拉唑20mg（CYP2C19底物）、右美沙芬30mg（CYP2D6底物）、咪达唑仑2mg（CYP3A4底物）和地高辛250μg（P-糖蛋白底物）。然后服用非洛地平缓释片10mg/d，共连续7天，在第7天再次服用相同的“鸡尾酒药物”。结果发现，服用多剂量非洛地平后和服用前相比，右美沙芬的AUC比值为1.46（95%可信区间为1.00～2.12）。提示非洛地平多剂量给药不影响CYP2D6活性，与右美沙芬合用不存在有临床意义的药物相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Snyder BD，Rowland A，Polasek TM，et al.Evaluation of felodipine as a potential perpetrator of pharmacokinetic drugdrug interactions.Eur J Clin Pharmacol，2014，70（9）：1115-1122.

非洛地平+左西孟旦（felodipine+levosimendan）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp列入C级，认为两类药物合用增加低血压风险。

临床证据：

Põder等［1］通过24例男性患者参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了钙拮抗剂非洛地平和钙增敏剂左西孟旦合用对冠心病患者药效学和安全性方面的影响。结果发现，非洛地平和左西孟旦合用没有明显的药效学相互作用，左西孟旦不加重心肌缺血，可以和非洛地平合用于冠心病患者。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Põder P，Eha J，Antila S，et al.Pharmacodynamic interactions of levosimendan and felodipine in patients with coronary heart disease.Cardiovasc Drugs Ther，2003，17（5-6）：451-458.

非马沙坦+氨氯地平（fimasartan+amlodipine）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Yi等［1］通过34例男性健康受试者参与的2个多剂量两周期开放交叉对照试验，考察了非马沙坦和氨氯地平合用对达稳态后药动学参数的影响。在A试验中，20例受试者在2个周期内单用非马沙坦120mg，或者与氨氯地平10mg合用；在B试验中，14例受试者服用氨氯地平10mg，或者与非马沙坦合用。测定最后1个给药剂量24小时后的血药浓度。结果发现，单用非马沙坦和合用氨氯地平时非马沙坦的稳态Cmax几何均数比值为1.096，AUCτ，ss比值为1.163；单用氨氯地平和合用非马沙坦时氨氯地平的稳态Cmax几何均数比值为1.037，AUCτ，ss比值为0.975。提示非马沙坦和氨氯地平合用对彼此的稳态药动学过程没有影响。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Yi S，Kim TE，Yoon SH，et al.Pharmacokinetic interaction of fi masartan，a new angiotensinⅡreceptor antagonist，with amlodipine in healthy volunteers.J Cardiovasc Pharmacol，2011，57（6）：682-689.

非马沙坦+食物（fimasartan+food）

口服+口服

临床建议：

可以在餐前或餐后服用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

非马沙坦是一个新的非肽类血管紧张素Ⅱ受体阻断药，对1型受体具有选择性。Chi等［1］通过一个双盲随机固定序列研究，考察了非马沙坦在人体内的安全性、耐受性和食物对其药动学的影响。40例健康男性受试者（19～54岁）空腹服用单剂量非马沙坦20～480mg或安慰剂，7天的洗脱期后，在第1个周期内服用非马沙坦的受试者在餐后再次服用相同的治疗药物。测定相应的药动学和药效学参数。结果发现，服药6～8小时后达到峰浓度，持续约48小时。药物吸收迅速，在多个受试者发现有两个血浆峰值，3个剂量后可以达到稳态水平。t1/2为9.84～13.2小时。食物对药物的吸收没有明显的影响。结果提示食物不影响非马沙坦的药动学过程。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Chi YH，Lee H，Paik SH，et al.Safety，tolerability，pharmacokinetics，and pharmacodynamics of fi masartan following single and repeated oral administration in the fasted and fed states in healthy subjects.Am J Cardiovasc Drugs，2011，11（5）：335-346.

非那雄胺+坦索罗辛（finasteride+tamsulosin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Chu等［1］通过14例中国健康男性受试者参与的一个开放、随机、三周期交叉对照研究，评估了非那雄胺和坦索罗辛合用的药代动力学相互作用。受试者随机接受单剂量和多剂量的非那雄胺（5mg qd）；或者单剂量和多剂量的盐酸坦索罗辛缓释胶囊（0.2mg qd）；或是联合接受单剂量和多剂量的非那雄胺（5mg qd）和盐酸坦索罗辛（0.2mg qd）。第1天给药后采集48小时内的血样，第9天给药后采集24小时内的血样，分别测定血浆药物浓度。通过非房室法评估药代动力学参数。通过监测不良事件、实验室检查结果、生命体征和12导联心电图评价药物耐受性。结果发现，两药联用和单用时非那雄胺的稳态AUC（τ，ss）和C（max，ss）的几何均值比值（GMR）（90%CI）分别为1.14（1.05～1.23）和1.06（0.99～1.14）。两药单剂量联用和单用非那雄胺时，非那雄胺的AUC（0→ t）和Cmax的GMR值（90%CI）分别为1.02（0.94～1.11）和1.06（1.01～1.11）。两药联用和单用时坦索罗辛时，坦索罗辛的稳态AUC（τ，ss）和C（max，ss）的几何均值比（GMR）（90%CI）分别为1.18（1.05～1.33）和1.23（1.06～1.43）。两药单剂量联用和单用坦索罗辛时，坦索罗辛的AUC（0 → t）和Cmax的GMR值（90%CI）分别为1.04（0.97～1.10）和1.04（0.98～1.11）。统计分析证实，药物合用时，两种药物代谢动力学参数90%CI都落在预先定义的等效范围内（0.5～2.0）。研究中共有3名受试者报告了4个不良事件，包括过敏性反应、心电图异常、丙氨酸氨基转移酶轻度升高和尿糖检测阳性。提示非那雄胺和盐酸坦索罗辛的耐受性都良好。合用非那雄胺和盐酸坦索罗辛不存在有临床意义的药代动力学相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Chu N，Xu H，Wang G，et al.Pharmacokinetic interaction of fi nasteride with tamsulosin hydrochloride：an open-label，randomized，3-period crossover study in healthy Chinese male volunteers.Clin Ther，2015，37（2）：462-472.

非诺贝特+阿托伐他汀（fenofibrate+atorvastatin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；阿托伐他汀（立普妥）药品说明书中建议谨慎合用；力平之说明书指出“不建议合并使用的药物包括HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀）……除非调脂治疗的获益可能超过其风险”；《中国成人血脂异常防治指南》认为可以合用，建议早晚分别服用；Lexicomp列入C级，认为贝特类药物能增加他汀类药物的毒副作用。

临床证据：

对某些患者来说，合用他汀和贝特类药物可以同时降低甘油三酯和LDL-C，但是必须考虑到两类药物合用的药物相互作用问题。Penn等［1］通过一个20例健康受试者参与的一个随机开放四周期交叉对照临床试验证实，微粒化的非诺贝特（160mg）与阿托伐他汀（10mg）合用耐受良好，不存在有临床意义的药动学相互作用。Whitfield等［2］通过66例健康受试者完成的一个单中心开放随机三周期交叉对照试验，比较了吉非罗齐和非诺贝特多剂量给药对合用的单剂量阿托伐他汀药动学的不同影响。受试者在空腹状态下随机接受下列治疗：①单剂量阿托伐他汀40mg；②或非诺贝特160mg qd，共7天，第5天合用阿托伐他汀40mg；③或吉非罗齐600mg bid共7天，在第5天合用单剂量阿托伐他汀40mg。周期之间的洗脱期至少为14天。测定阿托伐他汀服用后特定时间点的血药浓度。结果发现，合用多剂量的非诺贝特对阿托伐他汀、阿托伐他汀内酯、2-羟阿托伐他汀和2-羟阿托伐他汀内酯的药动学参数没有有临床意义的影响：单用和合用非诺贝特后阿托伐他汀的Cmax分别为16.7ng/ml和17.0ng/ml，AUC∞分别为62.8ng·h/ml和64.6ng·h/ml，t 1/2分别为7.8小时和5.6小时；单用和合用非诺贝特后阿托伐他汀内酯的Cmax分别为4.2ng/ml和5.68ng/ml，AUC∞分别为50.7ng·h/ml和57.3ng·h/ml，t1/2分别为8.0小时和6.4小时；单用和合用非诺贝特后2-羟阿托伐他汀的Cmax分别为12.3ng/ml和11.9ng/ml，AUC∞分别为86.8ng·h/ml和83.5ng·h/ml，t 1/2分别为8.8小时和6.9小时。提示非诺贝特和阿托伐他汀之间不存在有临床意义的药动学相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

2R

参考文献

1. Penn R，Williams RX 3rd，Guha-Ray DK，et al.An open-label，crossover study of the pharmacokinetics of Insoluble Drug Delivery-MicroParticle fenofibrate in combination with atorvastatin，simvastatin，and extended-release niacin in healthy volunteers.Clin Ther，2006，28（1）：45-54.

2. Whitfield LR，Porcari AR，Alvey C，et al.Effect of gemf i brozil and fenof i brate on the pharmacokinetics of atorvastatin.J Clin Pharmacol，2011，51（3）：378-388.

非诺贝特+别嘌醇（fenofibrate+allopurinol）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Yamamoto等［1］通过5例健康受试者参与的随机对照试验，考察了非诺贝特对别嘌醇药效学的影响。受试者服用非诺贝特150mg tid共3天，在第3天服用非诺贝特4小时后合用单剂量别嘌醇300mg，测定嘌呤类物质的代谢参数。结果发现，与单用相比，服用非诺贝特3天后使黄嘌呤、尿酸和羟嘌呤醇的清除分数分别增加41%、101%和51%，血浆中3种物质的浓度分别降低46%、46%和19%。提示非诺贝特与别嘌醇合用可能具有协同作用。

作用机制：

非诺贝特及其代谢物能促进嘌呤类物质的排泄。

证据级别：

R

参考文献

1. Yamamoto T，Moriwaki Y，Takahashi S，et al.Effect of fenofibrate on plasma concentration and urinary excretion of purine bases and oxypurinol.J Rheumatol，2001，28（10）：2294-2297.