伏立康唑+食物（voriconazole+food）_药物相互作用基础与临床（第3版）-QQ阅读女生青春网

书名：药物相互作用基础与临床（第3版）
作者名：刘治军韩红蕾主编
本章字数：350字
更新时间：2020-08-28 21:53:24

伏立康唑+布地奈德（voriconazole+budesonide）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；布地奈德说明书建议“口服布地奈德避免与CYP3A4强抑制剂合用，如果必须合用，应密切监测糖皮质激素增多的毒副作用”；Lexicomp列入X级，认为CYP3A4强抑制剂伏立康唑能升高布地奈德血药浓度。

临床证据：

布地奈德与糖皮质激素受体有高亲和力，但肝脏首关效应低，因此口服常用于治疗克罗恩病。伏立康唑是CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的底物，也是强抑制剂。Jones等［1］报道了1例48岁女性患者，服用布地奈德9mg/d治疗克罗恩病，因为出现氟康唑耐药的白念珠菌性食管炎，接受伏立康唑200mg bid共治疗3周。后来患者又出现了吞咽困难，再次服用伏立康唑3周。在接受伏立康唑治疗后的第7周，患者因为出现了血糖升高、下肢水肿、体重增加而就诊。被诊断为肾功能不全，给予利尿药治疗。患者6周后门诊再次随访发现血压升高、满月脸、颈后脂肪垫隆起、下肢可凹性水肿，怀疑是布地奈德和伏立康唑合用导致的医源性库欣综合征。2个月后随访，患者的症状显著好转。提示临床应该谨慎合用伏立康唑和全身应用的布地奈德，特别是不宜长期合用。

作用机制：

推测伏立康唑抑制了口服布地奈德代谢，导致医源性库欣综合征。

证据级别：

参考文献

1. Jones W，Chastain CA，Wright PW.Iatrogenic cushing syndrome secondary to a probable interaction between voriconazole and budesonide.Pharmacotherapy，2014，34（7）：e116-e119.

伏立康唑+芬太尼（voriconazole+fentanyl）

口服+注射

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；伏立康唑（威凡）说明书建议“与伏立康唑合用时，应考虑减少芬太尼等短效阿片类药物的剂量，建议密切频繁地监测呼吸抑制及其他相关不良反应”；Lexicomp列入D级，认为CYP3A4强抑制剂能够升高芬太尼血药浓度。

临床证据：

芬太尼经CYP3A代谢，最近有报道认为，芬太尼和CYP3A抑制剂合用能导致严重的后果。Saari等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了伏立康唑对芬太尼药动学的影响。受试者静脉应用芬太尼5µg/kg，或者在应用伏立康唑（第1天400mg bid，第2天200mg bid）2天后合用静脉芬太尼5µg/kg。结果发现，与单用相比，合用伏立康唑使芬太尼的血浆清除率下降23%，使芬太尼的AUC增加1.4倍。提示伏立康唑能减慢芬太尼的消除过程，临床应该谨慎合用，特别是长效的芬太尼制剂，防止出现呼吸抑制。

作用机制：

推测伏立康唑通过抑制CYP3A而减慢芬太尼的消除过程。

证据级别：

参考文献

1. Saari TI，Laine K，Neuvonen M，et al.Effect of voriconazole and fl uconazole on the pharmacokinetics of intravenous fentanyl.Eur J Clin Pharmacol，2008，64（1）：25-30.

伏立康唑+格列美脲（voriconazole+glimepiride）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，及时跟进血糖监测结果调整格列美脲剂量（P）；伏立康唑（威凡）说明书建议“密切监测患者的血糖情况，应考虑减少磺酰脲类药物的剂量”；Lexicomp列入C级，认为伏立康唑能升高磺酰脲类降糖药的血药浓度。

临床证据：

伏立康唑是CYP2C9抑制剂。Shobha等［1］报道了1例69岁的男性糖尿病患者因脊髓发育不良（RAEBⅡ）接受阿扎胞苷化疗，逐渐出现急性非淋巴细胞白血病和中性粒细胞减少症。患者同时服用格列美脲1mg/d控制血糖。为了预防真菌感染而合用伏立康唑（起始为400mg bid，然后200mg bid维持），但是在第2天服用伏立康唑2小时后患者突然出现了大量强制性语言、意识障碍和谵妄。急查血糖为40mg/dl，而电解质和肝功能正常。随后静脉给予25%葡萄糖注射液，虽然持续监测，但是患者2小时后仍然出现了神志丧失，当时血糖为38mg/dl，重新给予25%葡萄糖注射液后患者意识恢复。推测伏立康唑和格列美脲存在药物相互作用而停用两种药物。此后持续血糖监测显示，患者在随后的48小时内持续出现低血糖，停用25%葡萄糖注射液则无法获得稳定的血糖。后来给予5%葡萄糖注射液和饮食，患者第3天恢复正常血糖，重新开始伏立康唑和胰岛素皮下注射治疗。提示伏立康唑和格列美脲之间可能存在有临床意义的相互作用，临床应该避免合用。

作用机制：

推测伏立康唑通过抑制CYP2C9而减慢格列美脲的代谢，导致持续的低血糖。

证据级别：

参考文献

1. Shobha JC，Muppidi MR.Interaction between voriconazole and glimepiride.J Postgrad Med，2010，56（1）：44-45.

伏立康唑+利托那韦（voriconazole+ritonavir）

口服+口服

临床建议：

药物相互作用严重程度取决于利托那韦的剂量，临床应该避免合用高剂量（400mg bid）的利托那韦和伏立康唑，测定CYP2C19基因型调整剂量（P）；伏立康唑（威凡）说明书建议“禁止伏立康唑与高剂量利托那韦（400mg bid）同时使用”“要避免和含利托那韦（100mg bid）复方制剂合用，除非对患者的益处/风险评估支持使用伏立康唑”；Lexicomp列入X级，认为合用利托那韦显著地降低伏立康唑的血药浓度（CYP2C19正常代谢者）。

临床证据：

Liu等［1］通过2个试验考察了伏立康唑和利托那韦之间的相互作用。试验Ⅰ（n =34）是一个随机双盲安慰剂两周期平行对照试验，试验Ⅱ（n =17）的设计相同但没有安慰剂组。受试者随机服用伏立康唑200mg bid（第1天为400mg bid）或安慰剂共3天，经7天的洗脱期，受试者服用利托那韦400mg bid（试验Ⅰ）或100mg bid（试验Ⅱ）共10天（第11～20天），再合用伏立康唑200mg bid或安慰剂共10天（第21～30天），测定第3天、第20天和第30天的药动学参数。结果发现，与单用相比，合用大剂量的利托那韦（400mg bid）使伏立康唑的AUC0→12h减少82%，Cmax降低66%；但是小剂量的利托那韦（100mg bid）仅使伏立康唑的AUC0→12h减少39%，Cmax降低24%。伏立康唑对大剂量的利托那韦的药动学没有影响，但能使小剂量的AUC0→12h减少4%，Cmax降低24%。考虑到大剂量的利托那韦能显著降低伏立康唑的Cmax，减小AUC，可能导致抗真菌治疗失败，临床应该避免合用。而小剂量的利托那韦和伏立康唑之间的相互作用没有临床意义。

作用机制：

药物相互作用严重程度取决于CYP2C19基因型，如果CYP2C19是慢代谢型，伏立康唑的代谢更多经由CYP3A4通路，而利托那韦能显著抑制CYP3A4，减慢伏立康唑的代谢。对于CYP2C19正常代谢型，利托那韦（特别是大剂量）可以强烈诱导CYP2C19加快伏立康唑的代谢。

证据级别：

参考文献

1. Liu P，Foster G，Gandelman K，et al.Steady-state pharmacokinetic and safety pro fi les of voriconazole and ritonavir in healthy male subjects.Antimicrob Agents Chemother，2007，51（10）：3617-3626.

伏立康唑+美洛昔康（voriconazole+meloxicam）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用，注意监测美洛昔康过量相关的毒副作用（C）；Lexicomp列入C级，认为伏立康唑可以升高美洛昔康的血药浓度。

临床证据：

Hynninen等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了CYP3A4和CYP2C9抑制剂伏立康唑对美洛昔康药动学和药效学的影响。受试者随机服用单剂量美洛昔康15mg，或在预先给予伏立康唑处理后再合用单剂量美洛昔康15mg。结果发现，与单用相比，合用伏立康唑使美洛昔康的AUC0→72h增加47%，t 1/2延长51%，但不影响Cmax；伏立康唑不影响美洛昔康的血浆蛋白结合率。考虑到美洛昔康的安全性，伏立康唑与美洛昔康的药动学相互作用不具有临床意义。

作用机制：

不详。

证据级别：

参考文献

1. Hynninen VV，Olkkola KT，Bertilsson L，et al.Voriconazole increases while itraconazole decreases plasma meloxicam concentrations.Antimicrob Agents Chemother，2009，53（2）：587-592.

伏立康唑+美沙酮（voriconazole+methadone）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，适当减少美沙酮剂量，监测美沙酮的毒副作用，特别是呼吸抑制和Q-T间期延长问题；Lexicomp列入D级，认为伏立康唑能升高美沙酮的血药浓度（P）。

临床证据：

Liu等［1］通过23例男性患者参与的一个随机单盲安慰剂平行对照试验，考察了伏立康唑对达稳态后美沙酮药动学的影响。患者随机分为美沙酮单用组（30～100mg/d），或美沙酮+伏立康唑200mg bid（第1天400mg bid）（n =16），或美沙酮+安慰剂（n =7），共5天。结果发现，与单用相比，伏立康唑使活性R-美沙酮的稳态AUC0→24h增加47.2%，Cmax升高30.7%；使S-美沙酮的稳态AUC0→24h增加103.4%，Cmax升高65.47%。美沙酮对伏立康唑的药动学没有影响。合用伏立康唑组的患者没有出现显著的阿片戒断症状或过量症状。伏立康唑200mg bid和美沙酮合用耐受性好，但临床应该谨慎合用并降低美沙酮的剂量。

作用机制：

不详。

证据级别：

参考文献

1. Liu P，Foster G，Labadie R，et al.Pharmacokinetic interaction between voriconazole and methadone at steady state in patients on methadone therapy.Antimicrob Agents Chemother，2007，51（1）：110-118.

伏立康唑+米卡芬净（voriconazole+micafungin）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Keirns等［1］通过35例受试者参与的一个随机安慰剂交叉对照试验证实，米卡芬净和伏立康唑合用达稳态后对彼此药动学没有明显的影响，两者之间不存在有临床意义的药动学相互作用，合用无需调整剂量。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

参考文献

1. Keirns J，Sawamoto T，Holum M，et al.Steady-state pharmacokinetics of micafungin and voriconazole after separate and concomitant dosing in healthy adults.Antimicrob Agents Chemother，2007，51（2）：787-790.

伏立康唑+羟考酮（voriconazole+oxycodone）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，建议起始羟考酮剂量为常规剂量的30%～50%（P）；伏立康唑（威凡）说明书建议“与伏立康唑合用时，应该考虑降低羟考酮的剂量，必要时应频繁监测与阿片类药物相互作用的不良反应”；Lexicomp列入D级，认为合用能升高羟考酮的血药浓度，增强其毒副作用。

临床证据：

Hagelberg等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机安慰剂交叉对照试验，考察了伏立康唑对羟考酮药动学和药效学的影响。受试者服用伏立康唑或安慰剂共4天，在第3天合用单剂量羟考酮10mg。结果发现，与安慰剂相比，合用伏立康唑使羟考酮的AUC0→infinity增加3.6倍，Cmax升高1.7倍，t1/2延长2倍；羟考酮的N-去甲基化代谢物和原形的AUC0→inf i nity比值降低92%，而羟吗啡酮和羟考酮原形的AUC0→infinity比值升高108%；伏立康唑轻度增强羟考酮的疗效。提示伏立康唑抑制了羟考酮的N-去甲基化代谢，临床应该在调整剂量的前提下谨慎合用。

作用机制：

伏立康唑抑制了羟考酮的N-去甲基化代谢（经CYP3A4代谢）。

证据级别：

参考文献

1. Hagelberg NM，Nieminen TH，Saari TI，et al.Voriconazole drastically increases exposure to oral oxycodone.Eur J Clin Pharmacol，2009，65（3）：263-271.