伏立康唑+替利定（voriconazole+tilidine）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Grün等［1］通过16例健康受试者参与的一个随机安慰剂交叉对照研究，考察了CYP2C19和CYP3A4抑制剂伏立康唑对替利定药动学和镇痛作用的影响。受试者随机服用伏立康唑400mg或安慰剂，然后给予单剂量替利定100mg。测定24小时的血液和尿液中的相关药动学参数，并通过冷加压试验测定疼痛程度。结果发现，与安慰剂相比，合用伏立康唑使替利定的平均AUC增加20倍，从61ng·h/ml增至1250.8ng·h/ml；使代谢物去甲替利定（nortilidine）的AUC也增加2.5倍，而进一步的代谢物bisnortilidine的水平降低。与安慰剂相比，合用伏立康唑使替利定的镇痛作用延后，与去甲替利定的t max延长一致（从0.78小时延长至2.5小时）。合用伏立康唑使替利定的疼痛消退时间曲线下面积减小。提示伏立康唑减慢替利定代谢为活性的去甲替利定，使AUC增加20倍，影响其镇痛作用，临床应该避免合用［编者注：试验设计存在不足，伏立康唑和替利定的单剂量研究而不是多剂量研究无法得出避免合用的结论，原研究的结论参考意义有局限性］。

作用机制：

伏立康唑减慢替利定代谢为活性的去甲替利定，影响其镇痛作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Grün B，Krautter S，Riedel KD，et al.Inhibition of the active principle of the weak opioid tilidine by the triazole antifungal voriconazole.Br J Clin Pharmacol，2009，68（5）：712-720.

伏立康唑+依非韦伦（voriconazole+efavirenz）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；伏立康唑（威凡）说明书明确要求“禁止本品在标准剂量下与标准剂量（400mg qd或bid）的依非韦伦同时应用”“伏立康唑的维持剂量增加到400mg bid，依非韦伦的剂量减少到300mg qd”是可以合用。澳大利亚的依非韦伦说明书建议含依非韦伦的固定剂量复方禁止与伏立康唑合用；Lexicomp列入D级，认为依非韦伦能降低伏立康唑的血药浓度，伏立康唑能升高依非韦伦的血药浓度。标准剂量的伏立康唑和大剂量（≥400mg/d）依非韦伦合用是禁忌的。

临床证据：

Liu等［1］通过34例健康受试者参与的一个随机双盲安慰剂两周期多剂量交叉对照试验，考察了伏立康唑和依非韦伦之间的药动学相互作用。受试者在两个周期内随机服用伏立康唑（首剂为400mg bid，维持剂量为200mg bid；n =17）或安慰剂（n =17）共3天，经过7天的洗脱期后再服用依非韦伦（400mg/d qd）共10天（第11～20天），从第21～29天起随机合用依非韦伦+伏立康唑200mg bid，或依非韦伦+安慰剂。分别测定第3天、第19天和第29天的伏立康唑和依非韦伦的药动学参数。结果发现，与单用相比，依非韦伦使伏立康唑的稳态AUC0→12h减少80%，Cmax降低66%。推测依非韦伦通过诱导CYP2C19和（或）CYP2C9而加快了伏立康唑的代谢。伏立康唑使依非韦伦的稳态AUC0→24h增加43%，Cmax升高37%。推测伏立康唑通过抑制CYP3A4而减慢了依非韦伦的代谢。结果提示依非韦伦和伏立康唑之间存在药动学的相互作用，考虑到依非韦伦显著降低伏立康唑的Cmax，减小AUC，可能导致抗真菌治疗失败，临床应该避免合用。

作用机制：

推测依非韦伦通过诱导CYP2C19和（或）CYP2C9而加快伏立康唑的代谢，而伏立康唑能通过抑制CYP3A4而减慢依非韦伦的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Liu P，Foster G，LaBadie RR，et al.Pharmacokinetic interaction between voriconazole and efavirenz at steady state in healthy male subjects.J Clin Pharmacol，2008，48（1）：73-84.

伏立康唑+依维莫司（voriconazole+everolimus）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，必要时减少依维莫司剂量80%，密切监测血药浓度和依维莫司的不良反应（P）；伏立康唑（威凡）说明书明确建议“不推荐伏立康唑与依维莫司合用，因为伏立康唑可能会显著增加依维莫司的血药浓度”；Lexicomp列入X级，认为伏立康唑能升高依维莫司血药浓度。

临床证据：

接受器官移植的患者，在免疫抑制状态下常使用唑类抗真菌药预防感染。但唑类抗真菌药物是CYP3A4抑制剂，可能与其他药物发生相互作用。Pea等［1］报道了1例65岁的男性肝移植患者在术后第55天出现医源性腹膜后十二指肠穿孔，随后出现了严重的败血症和急性肾衰竭。给予患者氟康唑（负荷剂量为400mg，根据肾功能情况维持剂量为100mg）治疗，为避免肾功能的进一步恶化，将免疫抑制剂由环孢素+吗替麦考酚酯换成口服依维莫司0.75mg bid，依维莫司达稳态谷浓度（Cmin约5ng/ml）。在移植术后的第72天因为侵袭性曲霉感染而将氟康唑改为伏立康唑（负荷剂量为400mg bid，维持剂量为200mg bid），为降低依维莫司的毒性，将剂量调整到0.25mg bid，Cmin维持在3ng/ml。伏立康唑治疗时，依维莫司达稳态时的浓度/剂量比值显著高于氟康唑治疗时的比值，分别为（3.49±0.29）（ng/ml）/［mg/（kg∙d）］和（11.05±0.81）（ng/ml）/［mg/（kg∙d）］。患者病情进一步恶化，在术后的第84天死亡。推测伏立康唑通过抑制CYP3A4而减慢依维莫司的代谢。Lecefel等［2］报告了1例肾移植患者口服伏立康唑和依维莫司产生严重的不良药物相互作用。尽管患者的依维莫司口服剂量（1.5mg bid）减少了1/3（1mg bid），当合用伏立康唑（第一天400mg bid，之后200mg bid）时其药物谷浓度还是明显增加（第3天时为24.7 ng/ml，通常谷浓度控制在3～8ng/ml），最后停用了依维莫司，3天后依维莫司的浓度降至10.7ng/ml，半衰期延长至53小时。推测伏立康唑能抑制肠道和肝脏CYP3A4活性，减少依维莫司的代谢，增加其生物利用度，合用伏立康唑使应该减少依维莫司剂量80%或停用伏立康唑，在依维莫司血药浓度达到稳态之前，应日常监测其血药浓度。

作用机制：

推测伏立康唑能抑制肠道和肝脏CYP3A4活性，减少依维莫司的代谢，增加其生物利用度。

证据级别：

2C

参考文献

1. Pea F，Baccarani U，Tavio M，et al.Pharmacokinetic interaction between everolimus and antifungal triazoles in a liver transplant patient.Ann Pharmacother，2008，42（11）：1711-1716.

2. Lecefel C，Eloy P，Chauvin B，et al.Worsening pneumonitis due to a pharmacokinetic drug-drug interaction between everolimus and voriconazole in a renal transplant patient.J Clin Pharm Ther，2015，40（1）：119-120.

伏立康唑+茚地那韦（voriconazole+indinavir）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；伏立康唑（威凡）说明书认为“无需调整剂量”；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

伏立康唑体内主要经CYP2C9和CYP2C19代谢，少量经CYP3A4代谢，而茚地那韦也经CYP3A4代谢。Purkins等［1］通过男性健康受试者参与的两个随机安慰剂交叉对照试验，考察了伏立康唑和茚地那韦之间的药动学相互作用。试验Ⅰ（n =18）：受试者服用伏立康唑200mg bid（第1～7天），然后合用茚地那韦800mg tid或安慰剂（第8～17天）；试验Ⅱ（n=14）：受试者服用茚地那韦800mg tid+伏立康唑200mg bid，或茚地那韦+安慰剂共7天。测定试验Ⅰ的第7天（伏立康唑单用）和第17天（伏立康唑合用茚地那韦）的药动学参数，以及试验Ⅱ的参数。结果发现，试验Ⅰ中第17天/第7天的Cmax比值和AUCt比值分别为102%和107%；试验Ⅱ中伏立康唑组与安慰剂组茚地那韦的Cmax比值为91%，AUCt比值为87%，Cmin比值为101%，但茚地那韦的Cmin高于最低抗HIV所需的浓度。伏立康唑和茚地那韦合用耐受性好。结果提示，伏立康唑和茚地那韦之间不存在有临床意义的药动学相互作用，合用无需调整剂量。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Purkins L，Wood N，Kleinermans D，et al.No clinically signi fi cant pharmacokinetic interactions between voriconazole and indinavir in healthy volunteers.Br J Clin Pharmacol，2003，56（Suppl 1）：62-68.

氟比洛芬+甲氨蝶呤（flurbiprofen+methotrexate）

注射+口服

临床建议：

临床可以与治疗风湿性疾病剂量的甲氨蝶呤（一般＜15mg/周）合用，应该谨慎与化疗剂量的甲氨蝶呤合用；氟比洛芬（凯纷）说明书建议“慎与甲氨蝶呤合用”（C）；Lexicomp列入D级，认为NSAIDs能升高甲氨蝶呤的血药浓度。

临床证据：

Tracy等［1］通过10例风湿性关节炎患者参与的随机交叉对照试验，考察了氟比洛芬对甲氨蝶呤药动学的影响。受试者应用氟比洛芬3mg（/kg∙d）和对照药对乙酰氨基酚共6天后，再给予小剂量（7.5～17.5mg/周）的甲氨蝶呤。结果发现，对乙酰氨基酚组的甲氨蝶呤口服清除率、肾脏清除率、非结合型MTX比例和以非结合型排出的比例与氟比洛芬组没有显著性差异（大约在12.2%以内）。提示氟比洛芬对免疫抑制用的小剂量甲氨蝶呤的代谢没有影响，可以安全合用。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Tracy TS，Worster T，Bradley JD，et al.Methotrexate disposition following concomitant administration of ketoprofen，piroxicam and fl urbiprofen in patients with rheumatoid arthritis.Br J Clin Pharmacol，1994，37（5）：453-456.

氟比洛芬+硫酸吗啡（flurbiprofen+morphine sulfate）

注射+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Wu等［1］通过120例肿瘤患者参与的一个对照研究，考察了静脉氟比洛芬酯和硫酸吗啡缓释片合用对顽固性疼痛是否具有协同镇痛作用。60例患者口服硫酸吗啡缓释片（240mg/d或者更多。A组），另外60例患者接受静脉氟比洛芬酯（50mg/d，iv）+口服硫酸吗啡缓释片治疗（240mg/d或者更多。B组）。治疗7天后，分别考察两组患者的疼痛缓解情况、生活质量改善情况和副作用，同时用放免法测定两组血浆β-内啡肽水平。结果发现，吗啡单药治疗疼痛缓解率为82.1%，而联合氟比洛芬酯可以总疼痛缓解率升至91.4%，两组之间有显著性差异（P=0.031）。而且，满意的镇痛效果与血浆中β-内啡肽的水平升高相一致，B组为（62.4±13.5）pg/ml，显著高于A组（45.8±11.2）pg/m（lP ＜0.05）。结果提示，合用静脉氟比洛芬酯能够通过升高血浆β-内啡肽的水平而增强吗啡的镇痛效果，是治疗顽固性癌症疼痛的一个选择，临床可以选择合用。

作用机制：

可能存在药效学的协同作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Wu TT，Wang ZG，Ou WL，et al.Intravenous flurbiprofen axetil enhances analgesic effect of opioids in patients with refractory cancer pain by increasing plasma β-endorphin.Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（24）：10855-10860.

氟达拉滨+白消安（fludarabine+busulfan）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，必要时可以减少白消安口服剂量30%（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

de Castro等［1］通过26例异体骨髓干细胞移植患者参与的一个随机对照试验，考察了氟达拉滨对口服白消安药动学的影响。口服白消安（1mg/kg，每6小时1次，连续4天）的受试者随机分为2组：合用氟达拉滨（30mg/m2，n=11）共5天；或者合用环磷酰胺（60mg/kg，n=15）共2天。测定第4天白消安的血药浓度。结果发现，与合用环磷酰胺相比，合用氟达拉滨的患者白消安的表观清除率降低，分别为157.4 ml/（h·kg）和110.5ml/（h·kg），使白消安的AUC0→6h增加，分别为7.9μg·h/ml和5.7μg·h/ml，但是骨髓抑制相关的毒性反应比环磷酰胺组更低。结果提示，对于异体造血干细胞移植的患者，临床应该谨慎合用氟达拉滨和白消安，必要时可以减少白消安口服剂量30%。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. de Castro FA，Lanchote VL，Voltarelli JC，et al.Inf l uence of fl udarabine on the pharmacokinetics of oral busulfan during pretransplant conditioning for hematopoietic stem cell transplantation.J Clin Pharmacol，2013，53（11）：1205-1211.

氟伐他汀+奥美拉唑（fluvastatin+omeprazole）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，监测氟伐他汀的毒副作用（P）；Lexicomp列入C级，认为合用PPI可能升高他汀的血药浓度。

临床证据：

氟伐他汀是CYP2C9底物，也是其抑制剂，理论上与NSAIDs和奥美拉唑存在底物水平的竞争CYP2C9代谢。体内研究［1］显示，奥美拉唑能够使氟伐他汀的Cmax升高50%，AUC增加33%。提示临床应该谨慎合用。

作用机制：

氟伐他汀与奥美拉唑存在底物水平的竞争CYP2C9代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Appel S，Dingemans J.Pharmacokinetics and pharmcodynamic interaction of fl uvastatin and their therapeutic implication.Rev Contemp Pharmacother，1996，7：167-182.

氟伐他汀+氟康唑（fluvastatin+fluconazole）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，合用时氟伐他汀剂量不应超过40mg/d，监测他汀相关的毒副作用（P）；氟伐他汀（来适可）说明书提醒“两者联合应用时亦需慎重”；Lexicomp列入D级，认为氟康唑能升高氟伐他汀的血药浓度。

临床证据：

Kantola等［1］设计了一个随机双盲两周期交叉对照试验，研究了氟康唑和氟伐他汀合用药动学的变化。12例健康受试者随机口服氟康唑200mg/d（第1天400mg）或安慰剂共4天，在第4天同时合用单剂量氟伐他汀40mg。结果发现，与单用相比，合用氟康唑使氟伐他汀的AUC0→infinity增加84%，t1/2延长80%，Cmax升高44%。提示临床应该谨慎合用氟伐他汀和氟康唑，及时调整药物的剂量。

作用机制：

推测氟康唑通过抑制CYP2C9而减慢氟伐他汀的代谢，因此延长t1/2。

证据级别：

R

参考文献

1. Kantola T，Backman JT，Niemi M，et al.Effect of fl uconazole on plasma fl uvastatin and pravastatin concentrations.Eur J Clin Pharmacol，2000，56（3）：225-229.