氟伐他汀+环孢素（fluvastatin+cyclosporine）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，合用时氟伐他汀的日剂量不能超过40mg/d，监测他汀相关的毒副作用（P）；氟伐他汀（来适可）说明书提醒“两者联合应用时亦需慎重”；Lexicomp列入D级，认为环孢素能升高氟伐他汀的血药浓度。

临床证据：

Li等［1］通过16例肾移植后稳定的患者参与的一个12周的随机安慰剂交叉对照试验证实，氟伐他汀20mg/d与环孢素不存在有临床意义的相互作用。但是有不同的研究结果。Park等［2］研究了氟伐他汀和环孢素在药动学和药效学方面的相互作用，10例心脏移植并伴有LDL-C升高的患者服用环孢素、泼尼松和硫唑嘌呤；另外匹配10例健康对照。患者服用氟伐他汀40mg/d共4周，然后继续给予20mg/d共4周；对照组给予氟伐他汀40mg/d共4周。然后检测氟伐他汀的药动学参数、环孢素的血药浓度和血脂指标。结果发现，氟伐他汀40mg/d能显著降低TC，患者组治疗前后TC分别为（7.30±1.83）mmol/L和（5.47±1.32）mmol/L，对照组分别为（5.81±0.72）mmol/L和（4.69±0.64）mmol/L；也能显著降低LDL-C，患者组治疗前后分别为（5.00±1.85）mmol/L和（3.28±1.25）mmol/L，对照组分别为（3.50±0.70）mmol/L和（2.58±0.63）mmol/L；但对HDL-C没有影响。与对照组相比，环孢素使氟伐他汀的Cmax明显增加，其中第1天患者组的平均Cmax为（869.4±604.0）ng/ml，而对照组平均为（211.9±113.9）ng/ml；使氟伐他汀的AUC0→24h明显增加，患者组和对照组的AUC0→24h分别为（1948.8±1347.9）ng·h/ml和（549.4±247.4）ng·h/ml；但环孢素不影响氟伐他汀的t max和t 1/2；氟伐他汀使环孢素的Cmax和AUC0→24h轻微升高。Holdaas等［3］通过对17例肾移植患者参与的一个随机开放试验，研究了氟伐他汀缓释片80mg/d服用7天后对常规用量的环孢素药动学的影响。结果发现，合用氟伐他汀不影响环孢素的AUC0→12（h对照组3644ng·h/mlvs氟伐他汀组3534ng·h/ml）和Cma（x对照组983ng/mlvs氟伐他汀组945ng/ml），对t max和t 1/2也没有显著性影响；但是环孢素使得氟伐他汀的AUC由630ng·h/ml增加至1192ng·h/ml，Cmax由102ng/ml升至271ng/ml。提示氟伐他汀能有效降低心脏移植患者的血脂，但是环孢素能升高氟伐他汀的血药浓度，临床应该谨慎合用，及时调整药物剂量。

作用机制：

环孢素通过抑制OATP1B1而显著减少肝脏对氟伐他汀的再摄取，升高外周血药浓度，但是不影响氟伐他汀的代谢（t 1/2）。

证据级别：

2R-R

参考文献

1. Li PK，Mak TW，Wang AY，et al.The interaction of fl uvastatin and cyclosporin A in renal transplant patients.Int J Clin Pharmacol Ther，1995，33（4）：246-248.

2. Park JW，Siekmeier R，Lattke P，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluvastatin in heart transplant recipients taking cyclosporine A.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2001，6（4）：351-361.

3. Holdaas H，Hagen E，Asberg A，et al.Evaluation of the pharmacokinetic interaction between fluvastatin XL and cyclosporine in renal transplant recipients.Int J Clin Pharmacol Ther，2006，44（4）：163-171.

氟伐他汀+吉非罗齐（fluvastatin+gemfibrozil）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用，但是要注意潜在的他汀肌肉毒性的问题（C）；氟伐他汀（来适可）说明书认为“氟伐他汀和吉非罗齐、苯扎贝特、环丙贝特或烟酸联合使用，生物利用度没有有临床意义的变化。考虑到其他他汀与上述药物合用时发生肌病的风险增加，氟伐他汀和上述药物联合应用时亦需慎重”；Lexicomp列入X级，认为吉非罗齐增加氟伐他汀的肌病（横纹肌溶解症）的风险。

临床证据：

Spence等［1］通过一个17例患者参与的一个随机开放交叉对照研究证实，氟伐他汀20mg bid与吉非罗齐600mg bid合用耐受性好，没有药动学方面的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Spence JD，Munoz CE，Hendricks L，et al.Pharmacokinetics of the combination of fluvastatin and gemfibrozil.Am J Cardiol，1995，76（2）：80A-83A.

氟伐他汀+氯吡格雷（fluvastatin+clopidogrel）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；氟伐他汀（来适可）说明书认为“氟伐他汀对氯吡格雷抗血小板聚集作用无影响。因此，氟伐他汀与氯吡格雷可以同时使用，无需进行剂量调整”；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Ayalasomayajula等［1］通过健康受试者参与的随机自身交叉对照试验证实，与氟伐他汀单用相比，合用氯吡格雷（首剂为300mg，维持剂量为75mg共8天）对氟伐他汀80mg达稳态后的药动学没有明显影响，氟伐他汀对氯吡格雷的抗血小板活性也没有有临床意义的影响。Siepmann等［2］通过13例脑缺血患者参与的一个随机双盲两周期的交叉对照试验，评估了经CYP2C9代谢的氟伐他汀（不经过CYP3A4代谢）与经过CYP3A4代谢的辛伐他汀是否对降低氯吡格雷的血小板抑制作用有不同的影响。所有患者均服用氯吡格雷75mg/d，持续14天后，再加用辛伐他汀（20mg/d）或氟伐他汀（80mg/d）并持续14天。上述不同的他汀给药方案在经过14天洗脱期后交换。测定基线水平（氯吡格雷单用时）和每一周期试验后血小板聚集度、氯吡格雷活性代谢物的血药浓度等指标。结果发现，单用氯吡格雷能显著降低所有患者的血小板聚集度，而合用氟伐他汀后，血小板聚集度和氯吡格雷活性代谢物的血药浓度并未发生显著改变。提示氯吡格雷与氟伐他汀合用不存在药动学和药效学的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

2R

参考文献

1. Ayalasomayajula SP，Vaidyanathan S，Kemp C，et al.Effect of clopidogrel on the steady-state pharmacokinetics of fl uvastatin.J Clin Pharmacol，2007，47（5）：613-619.

2. Siepmann T，Heinke D，Kepplinger J，et al.Interaction of clopidogrel and statins in secondary prevention after cerebral ischaemia -a randomized，double-blind，double-dummy crossover study.Br J Clin Pharmacol，2014，78（5）：1058-1066.

氟伐他汀+双氯芬酸（fluvastatin+diclofenac）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

氟伐他汀既是CYP2C9底物，也是其抑制剂，理论上与NSAIDs存在底物水平的竞争酶代谢。体内［1］研究显示，双氯芬酸和氟伐他汀对彼此的药动学有明显的影响，临床应该谨慎合用，特别是合用之初要注意调整药物剂量。

作用机制：

氟伐他汀与NSAIDs存在底物水平的竞争CYP2C9代谢。

证据级别：

R+E

参考文献

1. Appel S，Dingemans J.Pharmacokinetics and pharmcodynamic interaction of fl uvastatin and their therapeutic implication.Rev Contemp Pharmacother，1996，7（4）：167-182.

氟伐他汀+茚地那韦（fluvastatin+indinavir）

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Benesic等［1］设计了一个前瞻性的研究，12例HIV阳性患者服用氟伐他汀治疗，监测总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG）水平。结果发现，应用氟伐他汀治疗12周后患者的TC从6.46mmol/L降至5.31mmol/L，并持续保持低水平。氟伐他汀使LDL-C降低30.2%。同时发现，在合用茚地那韦抗HIV的患者，氟伐他汀不影响茚地那韦的药动学过程，茚地那韦对氟伐他汀的降低胆固醇作用也没有影响。提示氟伐他汀可以有效用于抗HIV治疗引起的血脂异常的治疗。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Benesic A，Zilly M，Kluge F.Lipid lowering therapy with fl uvastatin and pravastatin in patients with HIV infection and antiretroviral therapy：comparison of ef fi cacy and interaction with indinavir.Infection，2004，32（4）：229-233.

氟伏沙明+阿米替林（fluvoxamine+amitriptyline）

口服+口服

临床建议：

临床根据需要可以选择合用，但要监测Q-T间期延长和5-羟色胺综合征等副作用（C）；Lexicomp列入D级，认为合用氟伏沙明能升高三环类抗抑郁药物的血药浓度，增加毒副作用。

临床证据：

Vezmar等［1］考察了氟伏沙明和阿米替林合用的药动学变化以及疗效和耐受性。22例严重抑郁（HAM-D ≥18）的住院患者随机接受阿米替林（75mg/d），或氟伏沙明（100mg/d），或阿米替林+氟伏沙明治疗2周。测定氟伏沙明、阿米替林及其代谢物去甲替林的药动学参数，通过HAM-D评分判断合用的疗效。结果发现，与单用相比，合用氟伏沙明达稳态后使活性代谢物去甲替林的血浆浓度显著降低，2周后的HAM-D评分显示合用患者的疗效更好，合用没有增加严重的不良反应。推测氟伏沙明减慢了阿米替林的代谢导致去甲替林的血浆浓度降低，但是对治疗的安全性和有效性没有影响。合用阿米替林和氟伏沙明耐受性好，更快、更强地控制重症抑郁患者的临床症状。临床根据需要可以选择合用。

作用机制：

推测氟伏沙明减慢阿米替林的代谢而导致去甲替林的血浆浓度降低。

证据级别：

R

参考文献

1. Vezmar S，Miljkovic B，Vucicevic K，et al.Pharmacokinetics and ef fi cacy of fl uvoxamine and amitriptyline in depression.J Pharmacol Sci，2009，110（1）：98-104.

氟伏沙明+阿普唑仑（fluvoxamine+alprazolam）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，阿普唑仑的起始剂量可以减至常规剂量的50%（P）；氟伏沙明（兰释）说明书建议“如果阿普唑仑和马来酸氟伏沙明同时使用，阿普唑仑的起始剂量至少应该减半，并且推荐使用最低有效剂量。无需调整氟伏沙明的剂量”；Lexicomp列入C级，认为合用氟伏沙明能升高阿普唑仑的血药浓度。

临床证据：

Fleishaker等［1］通过60例男性参与的一个随机对照试验，考察了氟伏沙明对阿普唑仑药动学的影响。受试者服用氟伏沙明50mg/d共3天，然后100mg/d再服用3天，在第7～10天给予阿普唑仑1mg qid。结果发现，合用氟伏沙明使阿普唑仑的血药浓度升高1倍，t 1/2由20小时延长至34小时；药效学显示，阿普唑仑血药浓度的升高伴随着精神运动症状的显著增强。Suzuki等［2］通过23例日本门诊精神病患者参与的自身对照试验，考察了氟伏沙明对阿普唑仑代谢的影响。受试者在服用阿普唑仑前或后合用了氟伏沙明。结果发现，合用氟伏沙明后使阿普唑仑的平均血药浓度升高58%，但是阿普唑仑的血药浓度个体差异大。提示临床应谨慎合用，及时调整阿普唑仑的剂量。

作用机制：

氟伏沙明通过轻度抑制CYP3A4而减慢阿普唑仑的代谢。

证据级别：

2R

参考文献

1. Fleishaker JC，Hulst LK.A pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of the combined administration of alprazolam and fl uvoxamine.Eur J Clin Pharmacol，1994，46（1）：35-39.

2. Suzuki Y，Shioiri T，Muratake T，et al.Effects of concomitant fl uvoxamine on the metabolism of alprazolam in Japanese psychiatric patients：interaction with CYP2C19 mutated alleles.Eur J Clin Pharmacol，2003，58（12）：829-833.

氟伏沙明+奥美拉唑（fluvoxamine+omeprazole）

口服+口服

临床建议：

与奥美拉唑在不同个体之间因为CYP2C19基因多态性导致的药动学参数的差异相比，氟伏沙明对奥美拉唑药动学的影响更轻微，临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

氟伏沙明能抑制CYP1A2和CYP2C19。Christensen等［1］考察了氟伏沙明在治疗剂量和小剂量时对奥美拉唑（CYP2C19探针底物）药动学的影响。受试者随机服用氟伏沙明（首剂为50mg，25mg bid共1周），在第7天给予奥美拉唑20mg；然后重复试验，氟伏沙明的剂量改为10mg bid。结果发现，氟伏沙明（50mg/d和20mg/d）达稳态后可抑制CYP2C19 40%～50%的活性，氟伏沙明（50mg/d和20mg/d）分别使5-羟奥美拉唑/奥美拉唑的AUC0→8h比值降低3.4倍和2.4倍。提示亚治疗剂量（20mg/d）的氟伏沙明就可以显著抑制CYP2C19的活性。Yasui-Furukori等［2］通过18例健康受试者（12例快代谢型，6例慢代谢型）参与的一个随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了氟伏沙明对奥美拉唑药动学的影响。受试者服用氟伏沙明50mg/d或安慰剂共6天，在第6天给予单剂量奥美拉唑40mg。结果发现，安慰剂组中纯合子快代谢型受试者的奥美拉唑的Cmax、AUC0→8h和t1/2分别为900ng/ml、1481ng·h/ml和0.6小时；安慰剂组中杂合子快代谢型受试者的奥美拉唑的Cmax、AUC0→8h和t1/2分别为1648ng/ml（是纯合子快代谢型的1.6倍）、4225ng·h/ml（是纯合子快代谢型的2.85倍）和1.1小时；安慰剂组中慢代谢型受试者的奥美拉唑的Cmax、AUC0→8h和t1/2分别为2991ng/ml（是纯合子快代谢型的3.3倍）、11 537ng·h/ml（是纯合子快代谢型的7.8倍）和2.8小时。而合用氟伏沙明分别使纯合子和杂合子快代谢型受试者奥美拉唑的Cmax升高3.7倍和2.0倍，AUC0→8h增加6.0倍和2.4倍，AUC0→inf i nity增加6.2倍和1.4倍；而没有影响慢代谢型受试者奥美拉唑的药动学参数。氟伏沙明使快代谢型受试者5-羟基奥美拉唑与奥美拉唑的AUC0→8h比值显著降低。提示氟伏沙明对快代谢型受试者奥美拉唑的药动学影响显著，但是这种影响程度与患者的个体差异（快、慢代谢型）带来的药动学过程的差异相似或更弱，因此临床可以合用。

作用机制：

氟伏沙明显著抑制CYP2C19而减慢奥美拉唑的代谢，特别是在快代谢型受试者中更明显。

证据级别：

2R

参考文献

1. Christensen M，Tybring G，Mihara K，et al.Low daily 10-mg and 20-mg doses of fl uvoxamine inhibit the metabolism of both caffeine（cytochrome P4501A2）and omeprazole（cytochrome P4502C19）.Clin Pharmacol Ther，2002，71（3）：141-152.

2. Yasui-Furukori N，Takahata T，Nakagami T，et al.Different inhibitory effect of fl uvoxamine on omeprazole metabolism between CYP2C19 genotypes.Br J Clin Pharmacol，2004，57（4）：487-494.

氟伏沙明+茶碱（fluvoxamine+theophylline）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；氟伏沙明（兰释）说明书建议“如果茶碱和氟伏沙明同时使用，其用量应该减低到日常每日维持剂量的三分之一，同时应监测茶碱血药浓度，无需调整氟伏沙明的剂量”；Lexicomp列入D级，认为氟伏沙明能够减慢茶碱的代谢，尽量避免合用。

临床证据：

Yao等［1］通过体外和9例健康受试者参与的一个随机交叉对照体内试验，考察了氟伏沙明达稳态后（0、25mg/d和75mg/d分别服用9天）对单剂量茶碱250mg药动学的影响。结果发现，体外氟伏沙明对CYP1A2的抑制常数Ki=35nmol/L，体内的Ki=3.6nmol/L。提示体内氟伏沙明对茶碱的抑制作用约为体外的10倍，应在密切监测的情况下谨慎合用。Rasmussen等［2］通过12例健康受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了氟伏沙明（首剂为50mg，100mg/d第2～7天）对单剂量茶碱（氨茶碱300mg，第4天）药动学的影响。结果发现，氟伏沙明使茶碱的总清除率平均由80ml/min降至24ml/min，t 1/2由6.6小时延长至22小时。提示氟伏沙明通过抑制CYP1A2而显著减慢茶碱的代谢，临床应该谨慎合用，必要时降低茶碱日剂量至常规剂量的三分之一。

作用机制：

氟伏沙明强烈抑制CYP1A2，显著减慢茶碱的代谢。

证据级别：

2R+A

参考文献

1. Yao C，Kunze KL，Kharasch ED，et al.Fluvoxamine-theophylline interaction：gap between in vitro and in vivo inhibition constants toward cytochrome P4501A2.Clin Pharmacol Ther，2001，70（5）：415-424.

2. Rasmussen BB，Jeppesen U，Gaist D，et al.Griseofulvin and fluvoxamine interactions with the metabolism of theophylline.Ther Drug Monit，1997，19（1）：56-62.