第二节
精准医学概念

一、概念

精准医学（precision medicine）是一种以个体化医疗为基础、以分子组学及脑影像学等多模态生物大数据为依据，综合遗传、环境与生活方式等因素而建立的疾病预防、诊断与治疗的新型医学模式。精准医学融合了基因组测序等多组学分子检测技术、脑影像学技术与生物信息学、人工智能、大数据计算等学科交叉而发展起来的新型医学概念。精准医学的重点在“精准”。因此，注重客观反映疾病状态的生物标志物的开发与应用，侧重基于生物标志物的精准诊断和精准治疗，是精准医学的主要特征。通过对生物标志物的识别，从而精确寻找疾病诊断和治疗的靶点，并对一种疾病的不同状态和过程进行精确分类，最终实现对特定患者个体化精准治疗的目的，提高疾病的诊治效益。同时，精准医学数据也能用于对健康人群疾病的个体化预防。与以往“一刀切”式的疾病诊疗策略的不同在于精准医学更多地考虑个体之间的差异；与传统临床循证医学的不同在于精准医学更重视基于生物标志物，精准地针对特定人群、特定疾病制订预测、诊断和治疗方案。也就是说，与传统的个体化医学的不同在于精准医学是基于精确的生物标志物和生物靶点，而不是基于单纯循证的临床经验实现的个体化诊疗。

2015年，美国提出“精准医学计划”。精准医学作为我国的国家重点项目也备受关注，国家科技部曾召开“国家精准医学战略专家会议”，并决定2030年前政府将在精准医疗领域投入大量的研究经费。有关政府部门和科研机构正在紧锣密鼓地实施精准医学计划，内容包括构建百万人以上的自然人群国家大型健康队列和重大疾病的专病队列；建立生物医学大数据共享平台及大规模研发生物标志物、靶标、制剂的实验和分析技术体系；建立中国人群典型疾病精准医学临床方案的示范、应用和推广体系；推动一批精准治疗药物和分子检测技术产品进入国家医保目录等。

实行精准医学包括精确（the right treatment）、准时（at the right time）、共享（give all of us access）及个体化（personalized information）四大要素。精准医学的应用主要包括精准诊断和精准治疗。

二、精准诊断

精准诊断是精准医疗体系中的一个重要组成部分，是建立在疾病生物标志物基础上的疾病诊断。因此，精准诊断具有客观性、归因性、精确性和个体化的特点。精准诊断是一种将疾病的临床特征及其背后的生物学变化，以及个体遗传学背景、环境及生活习惯差异等因素进行综合考虑的疾病诊断的新兴方法。相对于传统的临床诊断，精准诊断是以基于生物信息大数据建立的疾病相关生物标志物为导向的评价体系。因此，精准诊断具有客观性和稳定性。由于生物标志物来自大型人群队列的高通量、多模态的生物信息大数据，并据此对疾病进行精细的人群分层、特征分类等。因此，精准诊断具有个体性和精确性。精准诊断可以最大限度地减少经验判断出现的人为误差。此外，生物标志物往往是病因机制的直接反映。因此，精准诊断具有归因性。根据疾病发展的不同阶段和治疗的介入，生物标志物可划分为：① 疾病起始阶段的倾向性测试（早期识别生物标志物）；② 疾病发生到临床症状呈现的判断（诊断及分型生物标志物）；③ 预后判断（疾病转归生物标志物）。稳定可靠的生物标志物是精准诊断的基础，而精准诊断又是精准治疗的重要保证。

从20世纪80年代就开始了精神障碍的生物标志物研究，经历了限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism，RFLP）、微卫星（microsatellite，STR）、单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）及拷贝数变异（copy number variation，CNV）等多种基因多态性标志物的研究。在方法学上也经历了连锁分析（linkage analysis）、候选基因关联分析（candidate gene association study，CGAS）、全基因组关联分析（genome-wide association studies，GWAS）、多组学分析（multi-omics study）等多个发展阶段。目前，已发现的双相障碍分子生物标志物约有200个，涵盖了基因结构、基因表达、基因功能和基因调控等方面。同时，也涌现出若干脑结构、脑功能及脑网络等方面的脑影像学生物标志物。但目前面临的主要问题是，这些生物标志物尚存在特异性、稳定性以及标准化不足的问题。因此，临床应用受到限制，以致于目前精神障碍的临床诊断和分类仍然主要依赖国际疾病分类（International Classification of Disease，ICD）和/或美国《精神障碍诊断与统计手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）。但两者均基于临床症状描述，具有较大的主观性和滞后性，而且难以避免诊断失误。因此，推动精神障碍的精准诊断发展显得更加迫切。

目前，基础研究已经开发了大量的双相障碍的生物标志物，但由于科研和临床之间存在着鸿沟，使得科研发现的海量生物标志物仅限于研发阶段而未获得临床转化。只有在临床上反复使用，才能真正检验一个生物标志物是不是有效，才能进行不断地筛选、优化和淘汰。因此，本书正是基于这种背景，对既往世界范围内开发的双相障碍生物标志物进行了梳理，将那些重复性好的生物标志物编写入精准诊疗指南，力求客观真实，推动科学研究发现的生物标志物实现临床转化，服务临床和患者。

精准诊断将为精神障碍的分类提供新的理念。相似的临床表现不一定是同一种疾病，而同一种疾病也可能表现出不同的临床症状。例如，双相抑郁和单相抑郁的临床表现相似，但它们的病因机制和治疗方案却不同。又如，双相障碍和精神分裂症具有不同的临床表现，被目前的诊断体系归为两类不同的精神障碍，但这两种精神障碍的易感基因及遗传学变异却有显著的重叠。国际精神病基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium，PGC）的精神分裂症与双相障碍协作组在2018年发表的两项GWAS发现，疾病特异性位点与不同维度的症状有显著关联，甚至可以预测治疗效果，提示某些具有共同遗传基因的症状维度可能为两者共有。该研究发现的遗传位点对于双相障碍和精神分裂症的共病或鉴别诊断具有较大价值。2019年，英国生物样本库（UK Biobank）发表的一项GWAS发现，双相障碍、冒险行为和冲动行为具有显著的遗传学重叠。因此，精准医学提出了精神障碍的跨疾病诊断的概念，强调不仅仅以现有的临床症状来划分疾病种类，而是寻找精神障碍具有共同归因的症状群或中间表型作为诊疗的重点，其中精神障碍间共享的生物标志物可能是跨疾病诊断的依据。

大数据时代为精准医学提供了强大技术支持。未来，用于大数据存储、共享信息的精准医学云平台不仅能帮助研究人员上传自己的研究成果，与其他研究人员共享生物学信息，而且临床医生或患者也可以把基于精准检测的临床信息输入云平台。通过计算生物学提供的精准医学诊断规则，获得精准诊断，或据此制订个体化的精准治疗方案。

三、精准治疗

精准治疗是精准医学的一个组成部分，是在大样本研究获得疾病病理学机制的知识体系基础上，以生物医学特别是组学数据为依据，根据患者个体在基因、表型、环境和生活方式等各方面的特异性，制订个性化治疗方案；是在生物标志物的基础上进行的归因性和靶向性治疗。精准治疗建立在精准检测、精准诊断的基础上，双相障碍等重大精神疾病病因尚不明确、机制尚不清楚。因此，目前临床上对双相障碍的治疗主要基于循证医学证据的《双相障碍治疗指南》所建议的治疗方案、流程途径，更多在于推动规范治疗，而未达到精准治疗。当前，能有效治疗心境发作、缓解双相障碍病情的药物包括锂盐、丙戊酸盐等心境稳定剂，以及具有心境稳定作用的第二代抗精神病药物。由于双相障碍本身病因和病理机制的复杂多样性以及缺乏有效的生物标志物，无论是药物治疗，还是物理治疗均主要依靠医生的经验和临床试错。因此，双相障碍的治疗迫切需要精准医学指导。即通过生物标志物来预测一种治疗方法是否对特定的患者有效，并帮助预防药物不良反应的发生，实现精准诊断、治疗以及预防，以使患者早日恢复健康、重返社会。

（崔东红）

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