可待因（codeine）是从罂粟属植物中分离出来的一种天然阿片类生物碱，双氢可待因（dihydrocodeine）为可待因的氢化物。目前临床使用的可待因是由阿片提取或者由吗啡经甲基化制成，为白色细小结晶，可溶于沸水或乙醚，易溶于乙醇，0.5%的水溶液pH > 9，需遮光、密闭保存。具有镇咳、镇痛和镇静作用。

分子结构：

分子式：C ₁₈H ₂₁NO ₃

分子量：299.36

可待因为弱阿片类药物，能与脑中的阿片受体结合，模拟内阿片肽，激活脑内抗痛系统，阻断痛觉传导，产生中枢镇痛作用。临床多用于治疗轻、中度疼痛，与解热镇痛药并用有协同作用。其镇痛效果部分源于代谢产物吗啡，与吗啡有交叉耐受性。其镇咳作用为吗啡的1/4；镇痛作用仅为吗啡的1/12～1/7，但强于一般解热镇痛药，作用持续时间与吗啡相似；镇静作用不明显；药物成瘾性弱于吗啡。

口服后较易在胃肠道吸收，生物利用度为40%～70%，在体内主要分布于肺、肝、肾与胰腺。血浆蛋白结合率为25%左右。可透过血脑屏障，但脑组织内的浓度相对较低，可能透过胎盘屏障，少量由乳汁分泌。口服后30～45min起效，1h左右血药浓度达峰值，作用维持约4h；肌内注射后30min起效，30min血药浓度达峰值，作用维持约3h。主要在肝脏代谢为吗啡和去甲可待因，大部分以葡糖醛酸结合物的形式经肾排出，5%～15%以原型药物排出。

1.可待因用于各种原因引起的干咳和刺激性咳嗽，尤适用于伴有胸痛的剧烈干咳。对有少量痰液的剧烈咳嗽，应合用祛痰药。

2.可待因用于中等程度疼痛，如偏头痛、牙痛、痛经和肌肉痛的短期镇痛，可用于减轻发热和感冒伴有的严重头痛、肌肉酸痛等；可待因及其复方制剂是癌痛患者第二阶梯的主要止痛药。

3.在儿科手术麻醉和术后镇痛方面，可待因是有效的镇痛药。可待因所致的与阿片类药物受体有关的不良反应发生率较低，因此在年幼的患者中较为普遍使用，尤其是在气道管理和神经学评估存在困难的情况下。

治疗剂量的可待因产生不良反应的可能性比吗啡小，不良反应有：

1.长期或大量服用可能产生头晕、嗜睡、昏迷、烦躁、精神错乱、瞳孔针尖样缩小、呕吐、瘙痒、共济失调、皮肤肿胀、癫痫、低血压、心动过缓、呼吸微弱、神志不清、呼吸深度抑制、发绀、少尿、体温下降、皮肤湿冷和肌无力等症状，甚至死亡。

2.偶有报道惊厥、耳鸣、精神抑郁、震颤或不能自控的肌肉收缩和肌肉强直、荨麻疹、瘙痒、固定性红斑、猩红热样皮炎或颜面水肿、恶心、呕吐、便秘和眩晕等。

3.长期应用可产生耐药和药物依赖，停药时可引起戒断综合征。

4.中毒后解救可采取洗胃或催吐等措施以排除胃内药物，给予拮抗剂 N-乙酰半胱氨酸或静脉注射纳洛酮。不宜使用活性炭，以免影响拮抗剂的吸收，保持呼吸道通畅，必要时可行人工呼吸。

5.对于支气管哮喘，急腹症诊断未明确，胆结石，原因不明的腹泻，脑外伤或颅内病变，前列腺肥大和肝、肾功能不全患者需慎用。

6.本品可通过乳汁和胎盘屏障，故妊娠期和哺乳期妇女慎用。

吗啡（morphine）属于纯天然阿片类生物碱，1806年德国化学家F.W.A. Serturner从鸦片中提出纯品吗啡；1847年Knorr确定其分子式；20世纪20年代初J.M. Gulland和R. Robinson提出吗啡的化学结构；直至1952年M. Gates和G. Tschudi成功人工合成吗啡，并正式确定了其化学结构。因其止痛效果确切、价格低廉且使用广泛，目前仍被世界卫生组织（WHO）推荐为阿片类镇痛药物的标准用药，也作为其他阿片类药物临床评估的参照标准。

分子结构：

分子式：C ₁₇H ₁₉NO ₃

分子量：285.37

吗啡对中枢神经作用与其他阿片类药物相当。

吗啡通过选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及中脑导水管周围灰质的阿片受体，产生镇痛作用，对持续性慢性钝痛的效力大于间断性锐痛。吗啡激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，显著改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪异常，产生欣快感甚至出现嗜睡、精神朦胧、神志障碍等，安静时易诱导入睡，但易唤醒。大剂量吗啡（15～20mg）镇痛镇静作用更明显，且无封顶效应。

吗啡主要通过兴奋支配瞳孔的副交感神经引起瞳孔缩小，过量使用吗啡可致瞳孔缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征，但不具有特异性（例如桥脑出血或缺血性损伤后亦可出现同样体征）。对于长期使用阿片类药物的患者，阿片类药物的缩瞳作用可以耐受，导致药物所致的缩瞳作用减弱。

直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。

吗啡直接兴奋延脑呕吐中枢化学感受器导致恶心、呕吐。此外，吗啡可以抑制下丘脑释放促性腺释放激素（gonadotropin release hormone，GnRH）、促肾上腺皮质激素释放因子（adrenocorticosteroid release factor，CRF）及抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）。

（1）吗啡有显著的呼吸抑制作用，表现为呼吸频率减慢。潮气量变化与给药途径和剂量相关：大剂量可导致呼吸停止，这是吗啡急性中毒的主要致死原因。吗啡对呼吸的抑制，主要在于延髓呼吸中枢对二氧化碳的反应性降低；其次为脑桥呼吸调整中枢受抑制。此外，吗啡还降低颈动脉体和主动脉体化学感受器对缺氧的反应性。

（2）吗啡由于释放组胺和对平滑肌的直接作用而引起支气管挛缩，对支气管哮喘患者可激发哮喘发作。

（1）治疗剂量的吗啡对血容量正常者的心血管系统一般无明显影响，对心肌收缩力没有抑制作用。有时可使心率减慢，可能与延髓迷走神经核受兴奋和窦房结受抑制有关。由于对血管平滑肌的直接作用和释放组胺的间接作用，可引起外周血管扩张而致血压下降，这在低血容量患者或用药后改为直立位时尤为显著。

（2）大剂量吗啡对正常人的血流动力无明显影响，而对有瓣膜病变的心脏患者，由于外周血管扩张，阻力下降，血压可下降。

一方面吗啡兴奋胃肠平滑肌，提高其肌张力，减缓推进性蠕动，使内容物通过延缓和水分吸收增加；另一方面吗啡可以提高回盲瓣及肛门括约肌张力，使肠内容物通过受阻。同时吗啡还通过中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，引起便秘，用于止泻。

吗啡收缩胆道奥迪括约肌，使胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛。

吗啡可增加输尿管平滑肌张力，并使膀胱括约肌处于收缩状态，从而引起尿潴留。动物实验中，吗啡可增加下丘脑-垂体系统释放抗利尿激素（ADH），使尿量减少。但在人体中证实，在没有疼痛刺激的情况下，吗啡并不引起ADH释放。

一次给予吗啡后早期出现短暂的IL-1、IL-2、TNF-α、TNF-β和IL-10增加，随后出现持久下降，直到给药后48h才恢复。吗啡还有抑制NK细胞活性、抑制刀豆素A刺激T细胞增殖及抑制巨噬细胞吞噬功能；吗啡降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。

吗啡的p K _a为7.9，在生理pH下，进入血管内的吗啡约有1/3与血浆蛋白结合，其余呈游离状态，并迅速分布于人体实质性脏器、空腔脏器甚至体液、皮肤、毛发等多个组织器官中，其表观分布容积（apparent volume of distribution）约为1.0～4.7L/kg。吗啡呈低脂溶性，组织穿透力弱，静脉注射后仅有不到1%能够透过血脑屏障发挥镇痛作用。

空腹状态下口服即释吗啡30min起效，到达峰效应需1～2h，作用维持4～5h，饱胃状态则起效时间延迟。由于肝脏和消化道的首关效应，吗啡口服生物利用度为30%～40%，控缓释制剂与即释制剂生物利用度相差不大；直肠给药生物利用度变异比较大；皮下、肌内和静脉注射吗啡均无首关效应，生物利用度近100%。单次静脉注射吗啡起效时间迅速，30min即达峰效应，持续2～3h，静脉PCA时，血浆最低有效止痛浓度约为20～40ng/ml。皮下和肌内注射吗啡起效时间较静脉注射稍慢，止痛作用及副作用与静脉途径相似，但使用方便，其峰效应时间约45～90min，作用持续3～4h。

椎管内血管丛丰富，硬膜外腔给予吗啡3mg，5～10min即达血浆峰浓度，血浆终末消除半衰期为（90 ± 34.3）min。约不到1/10吗啡缓慢透过硬脊膜进入脑脊液，其吸收半衰期平均为22min，需60～90min达脑脊液峰浓度，手术后止痛的脑脊液最小有效浓度平均为150ng/ml。硬膜外注入2～6mg的吗啡后，脑脊液吗啡峰浓度相当于血浆浓度的50～250倍，因吗啡不易透过血脑屏障，其消除半衰期呈双相，脑脊液中有效作用时间可维持20h。硫酸吗啡缓释脂质体注射剂10mg注入硬膜外腔后缓慢释放进入体循环并透过硬脊膜进入脑脊液，血浆峰浓度平均仅为20ng/ml，消除半衰期长达16h左右，可以有效止痛达36～48h。吗啡鞘内初始分布容积约为（22 ± 8）ml。蛛网膜下腔注入0.3mg吗啡，达到血浆峰浓度时间约5～10min，平均血药浓度为（4.5 ± 1.1）ng/ml，脑脊液浓度为（6 410 ± 1 290）ng/ml，快速分布相半衰期为（89.8 ± 16.1）min，而注射后6h脑脊液内平均浓度仍达（332 ± 137）ng/ml。但吗啡脑脊液药动学具有明显个体差异。

吗啡主要在肝脏去甲基化，与葡糖醛酸生成吗啡-3-葡糖醛酸（morphine-3-glucuronide，M3G）和吗啡-6-葡糖醛酸（morphine-6-glucuronide，M6G）。M3G本身并不具药理拮抗作用，但可影响吗啡与阿片受体间的作用，从而减弱吗啡和代谢产物M6G的镇痛作用；M6G镇痛效能是吗啡的3～5倍，脑脊液中极少量M6G即可发挥镇痛效应，包括呼吸抑制，因此，对于肾功能不全的患者，M6G易发生蓄积导致吗啡作用时间延长。

常见吗啡制剂主要有硫酸盐和盐酸盐。硫酸盐为双分子结构，结构较稳定，热分解温度高于盐酸盐，水溶性与有效成分较高，镇痛效果较强。目前国内外主要有即释片、缓释片、控释片和注射剂，可分为口服和直肠制剂。临床应用主要包括以下几方面：

1.镇痛　主要用于严重创伤、烧伤、手术、心肌梗死、癌症等导致的中重度急性疼痛和慢性疼痛。不主张作为缓解胆道平滑肌痉挛绞痛药（如需使用，需加用解痉药如阿托品、盐酸戊乙奎醚等）。

（1）口服即释吗啡主要用于某些急性疼痛的短期治疗和癌性暴发痛的控制，吗啡控缓释制剂仅限于于中至重度癌痛的治疗，原则上从小剂量开始，最好在24～72h内滴定至较理想止痛用药剂量。以硫酸吗啡缓释片为例，初始剂量30mg，12h或24h时评价患者疼痛强度（VAS，10分），如VAS≥7分，剂量增加50%～100%；VAS 5～6分，剂量增加25%～50%；VAS≤4分则增加25%的剂量。须注意：滴定剂量应同时调整按时给药和必要时给药的用量；备用阿片类即释片作为必要时用药；疼痛VAS≤4分及不良反应严重时减量；如果有效用药剂量较前突然明显变化，应重新评估疼痛。硫酸吗啡缓释片（美施康定）可以直肠给药，用于不能口服的患者，其剂量滴定同口服。

（2）不推荐长期间断使用静脉、皮下和肌内注射吗啡用于缓解癌痛。有文献报道，持续吗啡静脉和皮下PCA给药用于缓解终末期癌痛取得良好疗效。

（3）植入式电子微量注射泵鞘内给药是目前镇痛效果佳，全身副作用小的阿片类药物的给药途径，经典药物仍使用吗啡。持续匀速给药，吗啡起始剂量为0.5mg/24h，或通过其他给药途径滴定24h的吗啡用量，按照鞘内∶硬膜外∶静脉/肌内/皮下∶口服≈ 1∶10∶100∶300比例计算初始剂量。剂量增加参照患者VAS评分，如VAS≤4分则每3～4日增加25%的剂量；VAS 5～6分，每日增加25%～50%；VAS≥7分，每日增加50%～100%，如患者不能耐受则停止增量或减量。若鞘内吗啡用量> 20mg/24h，但疼痛缓解不明显，应考虑发生吗啡耐受。

2.心源性哮喘辅助治疗　心源性哮喘为急性左心衰竭引起的急性肺水肿并导致呼吸困难。吗啡治疗心源性哮喘主要机制包括：①镇静，消除患者焦虑恐惧情绪。②扩张血管，减少回心血量，减轻心脏前后负荷。③抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变为深慢。④减慢心率，增强心肌收缩力，因而有利于心肌氧供需平衡。

3.镇咳、止泻　由于阿片类药物种类繁多，一般很少直接使用吗啡，止咳常使用可待因或右丙氧芬制剂，止泻则常用阿片碱或阿片酊。

4.连续反复多次应用吗啡易产生耐受性和成瘾，一旦停药，即出现戒断症状，表现为兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻，甚至虚脱、意识丧失等。给予治疗量吗啡，则症状立即消失。出现耐受性的患者，改为每日或每周逐步减量的方法可顺利停药。耐受现象常见于长期使用阿片类药物的患者，一般而言只有便秘终身不产生耐受，瞳孔缩小和使用芬太尼类药物导致的心率减慢为使用中等时期（0.5～1.5年）才产生耐受，其余副作用使用一周（吗啡30mg/d）便不再出现，即短时间内使用相同剂量的阿片类药物，除便秘、瞳孔缩小以及心率减慢外，其他副作用不再出现。

1.吗啡过量可导致吗啡急性中毒，表现为昏迷、瞳孔极度缩小（严重缺氧时则瞳孔散大）、呼吸抑制、血压和心率降低甚至休克。其中呼吸麻痹是致死的主要原因。此时需即刻停止吗啡，紧急人工呼吸、给氧抢救；纳洛酮可拮抗吗啡导致的呼吸抑制。

2.吗啡能通过胎盘或乳汁抑制胎儿或新生儿呼吸，同时能对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程，故不用于分娩止痛及哺乳期妇女止痛。

3.由于吗啡可抑制呼吸及抑制咳嗽反射并释放组胺而致支气管收缩和脑血管扩张，故禁用于慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、肺心病以及颅内压增高的患者。

4.肝功能障碍、肾功能严重减退患者慎用吗啡。

哌替啶（pethidine）于1939年合成，商品名杜冷丁，是第一个全合成的阿片类药物，为苯哌啶衍生物，结构类似于抗胆碱药。

分子结构：

分子式：C ₁₅H ₂₁NO ₂

分子量：247.33

哌替啶为μ受体激动剂，对κ和δ受体有中度亲和力，止痛作用强度约为吗啡的1/10。肌内注射哌替啶50mg，可使痛阈提高50%；肌内注射125mg，使痛阈提高75%，相当于吗啡15mg的效应。其作用持续时间约为吗啡的1/2～3/4。治疗剂量哌替啶可产生镇静、困倦、缩瞳、瘙痒、恶心、呕吐和呼吸抑制效应。超大剂量哌替啶可导致中枢兴奋和惊厥。哌替啶有奎尼丁样作用，降低心肌的应激性。对心肌有直接的抑制作用，尤其在代偿机制受到削弱的情况下更为明显。对血压一般无明显影响，但有时可因外周血管扩张和组胺释放而致血压下降，甚至引起休克。哌替啶导致的心率增加，可能与其阿托品样作用有关。哌替啶具有局麻药性质，用于蛛网膜下腔和硬膜外麻醉阻滞，周围神经可产生感觉、运动和交感阻滞。哌替啶也易引起胃排空延迟，增高胆道压力，延迟膀胱排空和导致便秘，但等剂量比较，较吗啡和芬太尼轻。此外，通过介导κ受体，哌替啶可治疗寒战，静脉注射12.5～50mg可制止全身麻醉、硬膜外麻醉、发热、低温、输血反应及两性霉素所致的寒战，降低机体氧消耗，常规剂量纳洛酮不能拮抗哌替啶抗寒战作用。

哌替啶可经肠道吸收，但其生物利用度仅为肌内注射的一半，常不被采用。肌内注射后5～15min血浆浓度达峰值。与血浆蛋白结合率为60%，其余迅速分布至各脏器和肌肉组织，分布容积达3.8L/kg。静脉注射吸收更为迅速，静脉注射后血浆浓度迅速下降，呈二室模型，再分布迅速，半衰期仅为4～6min，终末消除半衰期为3～5h，但在新生儿和婴幼儿中，消除半衰期长达8～10h，且个体差异大。哌替啶为中度脂溶性，蛋白结合率为40%～70%，主要与酸糖蛋白结合，稳态分布容积大，成人为3.5～5.1L/kg，清除率为10ml/（kg·min），哌替啶主要在肝脏代谢水解成为哌替啶酸，或去甲基化成为去甲哌替啶，两种代谢产物经肾排泄，尿呈酸性时加速排泄。肝功能不全时，清除率延长达7h以上。其代谢产物之一去甲哌替啶可致中枢兴奋、忧虑、不安、震颤、肌阵挛和惊厥等。其消除半衰期为12～21h，长于其母体药，故肾功能不良患者反复给药或长时间给药可发生去甲哌替啶蓄积导致机体发生震颤、肌阵挛和惊厥等。

哌替啶仍具有µ受体激动剂的相关副作用，但平滑肌阵挛的副作用轻于吗啡，所以目前仍用于治疗内脏痉挛痛，如胆绞痛、肾结石痛。哌替啶的作用强度为吗啡的1/10，但半衰期短，常作为术中辅助用药，尤其是区域麻醉的辅助用药，静脉注射常用剂量为1～2mg/kg，所致肌僵直的发生程度和发生率均低于芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼。制止寒战的剂量为静脉注射12.5～50mg。

急性疼痛治疗日剂量不超过1 000mg，不推荐长时间、大剂量或反复使用。能透过胎盘及从乳汁分泌，不宜用于慢性疼痛和癌痛的治疗。

特大剂量哌替啶常先引起中枢神经系统兴奋现象，表现为谵妄、瞳孔散大、抽搐等，可能是由于其代谢物去甲哌替啶大量蓄积所致；接受单胺氧化酶抑制药的患者应用哌替啶，可产生严重反应，表现为严重的高血压、抽搐、呼吸抑制、大汗和长时间昏迷，甚或致死。其原因可能是单胺氧化酶抑制药抑制体内单胺氧化酶活力，使哌替啶及其代谢物去甲哌替啶的降解受到抑制，从而引起毒性反应。

美沙酮（methadone）是1949年人工合成的阿片类药物，主要成分及其化学名称为：4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮，随着对此药的深入研究和临床应用，研究发现此药有一些独特之处，仍可将此药看成是新的镇痛药之一。

分子结构：

分子式：C ₂₁H ₂₇NO

分子量：309.44

美沙酮对μ受体和δ受体有激动效应，对NMDA受体有拮抗作用，后者与氯胺酮相似。药理性能类似于吗啡，但镇痛和欣快感稍轻，其他副作用相似。同时口服生物利用度高（61%～94%），消除半衰期长，广泛用于癌痛、慢性疼痛和神经病理性疼痛患者长时间镇痛，还可用于戒毒患者的长期替代治疗。口服美沙酮的强度与吗啡比一直被认为是1∶1～1∶4，但研究表明，剂量稳定时的比例是1∶12.2（1∶4.4～1∶16.4），此比例改变与用药剂量相关。

口服美沙酮可被胃肠道几乎完全吸收，生物利用度为41%～99%，45min后起效，1～5h达到峰浓度，皮内注射后15min起效，静脉注射后10～20min起效，血浆蛋白结合率为80%，主要与血浆蛋白中酸性糖蛋白相结合，静脉注射后平均分布半衰期为6min，平均终末半衰期为34h。主要在肝脏内代谢，通过去甲基化形成无药理活性的吡咯烷衍生物，经尿液和粪便排出，肝肾功能异常者，其代谢和排泄时间延长。

美沙酮是阿片μ受体激动剂和NMDA受体拮抗剂，对伤害性痛的镇痛效果与第三阶梯强阿片类药物无明显差别，但过度镇静发生率高，加上半衰期长，初始剂量的疗效不易预计，故虽可作为阿片类镇痛的一线用药，但更多的是作为其他阿片类药物效果不佳或合并神经病理性疼痛时的首选用药。口服：成人5～10mg/次，2～3次/d，或必要时肌内或皮下注射5～10mg/次。三角肌注射血浆峰值高，作用出现较快，因此可采用三角肌注射。极量10mg/次，20mg/d。

由于美沙酮兼有NMDA受体的拮抗作用，出现耐受的可能性比其他阿片类药物要小。阿片类药物转换为美沙酮后疼痛可能减轻的机制涉及阿片类药物间不完全交叉耐受、受体相互作用、基因多态性、受体密度及与受体结合中的变异性等。强阿片类药物转换为美沙酮，临床上常用以下几种方法如：3日转换法（3 days switch，3DS）、停走法（stop and go）以及NCCN指南法。3日转换法又称Edmonton法，具体为每一日将阿片类药物减少1/3，同时加用等效价的3日剂量的美沙酮，转换率为10mg吗啡相当于美沙酮1mg，但若既往吗啡用量超过300mg，则转换率为12∶1，如患者第2日仍痛，则再减阿片类药物的剂量，相应增加美沙酮的剂量，若患者不痛，则后2日美沙酮的剂量不变，此后美沙酮的剂量可根据病情再上调或下调。停走法又称Morley-Makin法，该法为立即停止原阿片类药物，依每调10%的原阿片类药物剂量换算成每3h美沙酮量。美国NCCN指南则建议：①计算患者每日吗啡的等效剂量；②根据此剂量换算出口服美沙酮剂量（表4-7），并取其50%；③换算出的美沙酮剂量每日分3～4次口服。

由于交叉耐受的作用以及美沙酮较长的半衰期，对阿片类药物（如海洛因）依赖者进行脱毒治疗和替代维持治疗时，应根据该患者对阿片类药物依赖的严重程度进行美沙酮个体化给药，初始用药量宜小以免发生呼吸抑制。在停用毒品（海洛因）后4～6h应用美沙酮。初次给药从15mg开始，不宜超过30mg/次，如不能缓解戒断症状或出现严重戒断反应，则可在6～8h后视具体情况追加美沙酮用量，追加用量为5～10mg/次。以停药后72h内不出现严重戒断反应为原则进行剂量调整，减药速率可根据患者情况而定，一般第4～6日可减量5～10mg/d，以后减3～5mg/d，2～3周完成递减。

1.美沙酮与吗啡类似，但不良反应相对较轻，主要有头痛、眩晕、恶心、出汗、嗜睡、欣快（过量时）、便秘、体位性低血压。

2.具有成瘾性，长期使用应注意组织蓄积产生的过量中毒和药物依赖（主要为身体依赖），美沙酮导致的药物依赖属中度至重度，表现为突然停药后出现阿片戒断症状。

3.长期使用美沙酮的妊娠期妇女，娩出的新生儿可出现戒断综合征，表现为震颤、肌肉强直、烦躁不安（啼哭）、呵欠、喷嚏、呕吐、腹泻等，可采取镇静和对症治疗。

4.美沙酮过量可导致呼吸抑制，主要表现为昏迷、呼吸变浅变慢，瞳孔缩小呈针尖状，血压下降，甚至休克，严重者可因呼吸抑制而死亡，美沙酮过量中毒时可应用纳洛酮注射剂抢救。

5.本品与西咪替丁合用可增强其镇痛作用，与利福平、苯妥英钠合用可加快其代谢而诱发戒断反应；服药期间慎用镇静、催眠药，禁忌饮酒。

6.与异烟肼、吩噻嗪类、尿液碱化剂合用可减少本品排泄，合用时需酌情减量。

7.与抗高血压药合用可致血压下降过快，严重的可发生晕厥。

芬太尼（fentanyl）及其衍生物舒芬太尼、阿芬太尼是现今临床麻醉中使用最广泛的镇痛药。

分子结构：

分子式：C ₂₂H ₂₈N ₂O

分子量：336

芬太尼、舒芬太尼与瑞芬太尼，主要是通过激活µ ₁型受体介导，同时也激活部分µ ₂型受体和δ受体。临床上芬太尼的镇痛强度约为吗啡的75～125倍。舒芬太尼与µ ₁受体的亲和力是芬太尼的12～27倍，舒芬太尼与芬太尼的效应比为5∶1～10∶1；和芬太尼相比，瑞芬太尼的镇痛效应强，起效快。通过作用于受体可产生剂量相关性的镇痛、呼吸抑制、镇静等作用。

芬太尼的脂溶性很强（辛醇∶水= 814），分子量小，易于透过血脑屏障而进入中枢神经系统，也易从中枢神经系统重新分布到体内其他各组织，尤其是肌肉和脂肪组织。脑组织和血浆芬太尼浓度可在1.5～3min平衡。单次注射的作用时间短暂，健康志愿者注射芬太尼3.2～6.4µg/kg，60min后99%从血浆内消除，快和慢分布相半衰期分别为1.2～1.9min和9.2～19min，终末消除半衰期为3.1～6.6h，如反复多次注射，芬太尼可产生蓄积作用，其作用持续时间延长。静脉注射芬太尼其血药浓度-时间曲线符合二室模型，注药后20～90min血药浓度可出现第2个较低的峰值，与药物从周边室转移到血浆有关。除肌肉和脂肪组织外，胃壁和肺组织也是贮存芬太尼的重要部位。静脉注射后20min，胃壁内含量约为脑内的2倍。胃壁释放出的芬太尼到肠道碱性环境中被再吸收而进入循环；贮存于肺组织的芬太尼，当肺通气灌注比例关系改善后，也被释放到循环中，从而形成第2个峰值。

与其衍生物不同，芬太尼与红细胞的结合大约占40%，即血浆分配系数约为1，血浆芬太尼与蛋白结合率高（79%～87%），主要和酸糖蛋白结合，其次为白蛋白，酸中毒将增加游离芬太尼的比例。芬太尼主要在肝内生物转化，通过脱甲基、羟基化和酰胺基水解，形成多种无药理活性的代谢物，随尿液和胆汁排出，仅有8%以原型从尿中排出。

芬太尼主要用于临床麻醉，作为复合全麻的组成部分；与氟哌利多合用，组成所谓氟芬合剂；此外，也是治疗慢性疼痛、癌痛以及手术后镇痛的主要药物。

（1）氟芬合剂较早用于神经安定镇痛术，同时辅以吸入麻醉剂，配以适当肌松药；常用剂量：芬太尼1～2μg/kg，氟哌利多因目的不同剂量有异，如止吐0.01～0.02mg/kg，镇静0.05～0.2mg/kg。

（2）芬太尼以浓度或剂量依赖的方式减低吸入麻醉药的最低有效肺泡浓度（minimum effective alveolar concentration，MAC）。切皮前20～30min给予3µg/kg芬太尼可减低异氟烷或地氟烷MAC的50%。芬太尼1.5µg/kg复合60%氧化亚氮在切皮5min应用可减低异氟烷或地氟烷麻醉时对刺激的肾上腺素能反应达60%～70%。持续静脉注射达到稳态芬太尼浓度，降低异氟烷MAC 50%的芬太尼浓度为0.5～1.7ng/ml。芬太尼3µg/kg导致七氟烷MAC降低59%，继续增加芬太尼浓度似乎不增强协同效应，封顶剂量约为3µg/kg芬太尼，例如芬太尼血浆浓度增加3倍达10ng/ml，MAC继续降低仅为17%。

（3）硬膜外芬太尼也可减低吸入麻醉药的MAC。如硬膜外给予1µg/kg、2µg/kg、4µg/kg芬太尼减低氟烷MAC分别为45%、58%和71%，而相同剂量的芬太尼静脉注射降低氟烷的MAC为8%、40%和49%。

（4）静脉麻醉时可预防50%患者出现体动反应的血药浓度称CP ₅₀。在全静脉麻醉时降低丙泊酚CP ₅₀达50%的切皮、开腹和关腹的芬太尼血浆浓度分别为1.2ng/ml、1.8ng/ml和2.8ng/ml。

（5）与50%的氧化亚氮复合麻醉时，丧失意识的芬太尼浓度为15～25ng/ml，对切皮无反应的浓度为3.7ng/ml，但术中个体差异较大，所需芬太尼浓度常为1～9ng/ml，从全麻苏醒期恢复自主通气的芬太尼浓度为1.5～2ng/ml。

（6）芬太尼作为单独的止痛药也有主张使用大剂量（50～150µg/kg），血浆浓度20～30ng/ml可能产生较稳定的血流动力学状态，有利于冠心病患者的氧供需平衡，但大剂量芬太尼作为单独的麻醉药并不能完全阻断所有患者的血流动力学或内分泌反应，虽然患者术中意识消失但可能存在知晓和唤醒反应，由于不产生肌肉松弛，大剂量芬太尼反可导致肌肉僵直，故并非良好的办法。

（7）芬太尼用于患者自控镇痛（patient-controlled analgesia，PCA）时，平均剂量约为55.8µg/h，平均最小止痛血浆浓度为0.63ng/ml，但个体差异大（0.23～1.18ng/ml）。平均减低50%疼痛强度的芬太尼血浆浓度为1.3ng/ml。由于芬太尼分子量小，脂溶性高，血浆蛋白结合率较高，组织分布容积大，需持续递减给药才能达到稳态血药浓度。

（8）芬太尼在癌痛治疗方面，尤其是对中重度癌痛、暴发性痛的治疗具有很大的价值，不仅可达到理想镇痛作用，而且还具有活性代谢产物低的优点；PCA镇痛背景剂量范围为20～50µg/h，也可不用背景剂量，单次冲击剂量为10～25µg，锁定时间为5min。对于PCA的设置，临床研究显示，不使用背景剂量时呼吸抑制等副作用的发生率较使用背景剂量时低，背景剂量的选择应注意：①脂溶性高的药物背景剂量应为零或尽可能低；②背景剂量越大，冲击剂量较小。

（1）一般不良反应为眩晕、视物模糊、恶心、呕吐、低血压、胆道括约肌痉挛、喉痉挛及出汗等，偶有肌肉抽搐。严重副作用为呼吸抑制、窒息、肌肉僵直及心动过缓，如不及时治疗，可发生呼吸停止、循环抑制及心脏停搏等。

（2）本品务必在单胺氧化酶抑制药（如呋喃唑酮、丙卡巴肼）停用14日以上方可给药，而且应先试用小剂量（1/4常用量），否则会发生难以预料的严重并发症，临床表现为多汗、肌肉僵直、血压先升高后剧降、呼吸抑制、发绀、昏迷、高热、惊厥，终致循环衰竭而死亡。

（3）心律失常，肝、肾功能不良，慢性梗阻性肺部疾病，呼吸储备力降低及脑外伤昏迷、颅内压增高、脑肿瘤等易陷入呼吸抑制的患者慎用。

（4）与吗啡、哌替啶一样，芬太尼可明显增加胆道压力，也可引起恶心、呕吐，使胃排空减缓，肠道通过时间延长，有导致便秘的倾向。

（5）本品药液有一定的刺激性，不得误入气管、支气管，也不得涂敷于皮肤和黏膜。

（6）硬膜外注入本品镇痛时，一般4～10min起效，20min脑脊液的药浓度达到峰值，镇痛范围与注药的脊髓节段相关，作用时效为3.3～6.7h，同时可有全身瘙痒，速发或迟发性呼吸频率减慢和潮气量减小的可能，处理应及时。

（7）本品决非静脉全麻药，虽然大量快速静脉注射能使神志消失，但患者的应激反应依然存在，常伴有术中知晓反应。

（8）快速推注本品可引起胸壁、腹壁肌肉僵硬而影响通气。

（9）孕期用药的安全性尚难肯定，慎用；年老体弱的患者首次剂量应适当减量，由首次剂量的效果考虑确定剂量的增加量。

（10）本品有成瘾性，但较哌替啶轻。

芬太尼透皮贴剂主要成分为枸橼酸芬太尼，具有高脂溶性、小分子量、易于透过血脑屏障、黏膜吸收好、对皮肤和黏膜刺激性小等特点，因此被制作为控释透皮给药系统，用于慢性疼痛和癌性疼痛。

芬太尼透皮贴剂中药物的吸收量与皮肤表面药物浓度相关。第1天的吸收量约为47%，第2天的吸收量约为41%，第3天吸收量约为6%，每一天的吸收量不同但却维持了稳定的血药浓度。经皮吸收的芬太尼无肝脏首关效应，在血液内和血浆蛋白结合率达84%，从而形成高血浆贮备，释放的药物脂溶性好，药物起效缓慢，避免因较高血药峰浓度而产生呼吸抑制和其他副作用。血药浓度稳定后，药物经皮吸收量也逐步减少，从而维持相对稳定的血药浓度。芬太尼在体内分布容积大，约为200L，持续给药使组织分布逐渐达到饱和，是药物发挥长效和稳定效应的基础。此外，药物的贮存形式和药物的利用形式（游离型药物）保持在动态平衡状态，当血药浓度降低时，与血浆蛋白结合型药物可转化为游离型，保证机体有效的血药浓度，研究表明只要连续不断地每3天更换同等剂量贴剂，血药浓度可长期保持不变。72h的药-时曲线表明药物达峰时间取决于贴剂类型：骨架分散型贴膜约为8～12h，贮存型为12～24h。芬太尼透皮贴剂72h药-时曲线见图4-2。

按照给药系统可以分为缓释透皮给药系统和透黏膜给药系统。

分为膜控释型芬太尼透皮贴剂和骨架分散型芬太尼透皮贴剂。

组成结构有5层，包括药物存储器、背膜、控释膜、粘贴层和保护膜。药物从储存器药池中经控释膜缓慢释放，经皮肤吸收完全，且皮肤对芬太尼无代谢活性，不影响药物吸收，吸收后的药物主要在真皮层直接进入血液循环，生物利用度达94%。

将芬太尼与基质合为一体，贴膜较小，吸收速度较贮存型快，黏附性强，不易发生贴膜松动，方便患者活动和洗浴。目前临床所用骨架型芬太尼透皮贴剂按照每小时释放剂量不同分为4种剂型：25µg/h，50µg/h，75µg/h和100µg/h。贴膜面积与剂量成正比，即10.5cm ²面积的贴剂相当于25µg/h，21cm ²面积的贴剂相当于50µg/h，用药面积与药物释放量和血药浓度成正比，易于控制剂量、血药浓度和作用强度。

为膜控释型透皮贴剂的改进型，此贴剂仅有背膜和芬太尼缓释粘贴层两层结构。骨架扩散型采用了ALZA公司的D-TRANS®透皮给药专利技术，将芬太尼均匀溶解在药物缓释放骨架内。骨架扩散型药膜面积较膜控释型存储器缩小1/2，保护膜采用S型切缘，药物溶剂的改良与皮肤粘贴更紧，患者更舒适，对局部皮肤刺激性更小，芬太尼透皮吸收起效更快，常在6～12h显效，维持时间仍为3天。

芬太尼透皮贴剂已广泛应用于肿瘤止痛和慢性疼痛治疗，与口服强阿片药物相比，具有药效稳定，同等止痛强度，无封顶效应，不易发生药物中毒等优点；由于药物不经过胃肠道吸收，恶心、呕吐、便秘发生率低；患者使用方便，夜间睡眠好，显著改善患者的情绪和精神反应，提高生活质量；该药既不能烫吸，也不易从残余药池中提取芬太尼，降低了药物滥用的可能性。

为保证芬太尼透皮贴剂发挥良好效应，需正确使用，快速滴定；不断评估，充分镇痛；并预防和处理不良反应。①首贴管理：第一贴尽量在早晨使用，需全天评估患者的生命体征和疼痛强度。第一贴使用的同时需使用长效口服阿片制剂，或能维持12h止痛作用的合剂。贴剂的第一次更换应在医护人员的指导下完成。原则上72h更换1次，但少数患者可能间隔时间较短，但不应短于48h。应该备有制止突发痛的速效止痛药，制止突发痛的药物剂量一般为患者24h止痛量的1/10等效剂量。如一天突发疼痛超过4次，提示可能存在基础止痛不足，应将一天内所有制止突发痛的药物总量换算成透皮贴剂用量，在更换贴剂时增加剂量，为换算方便，制止突发痛的药物最好采用短效阿片类药物如盐酸或硫酸吗啡、盐酸氢吗啡酮、羟考酮等。在首次使用贴剂时还应告知患者贴剂发挥作用至少在6～12h以后；佩戴贴剂可以洗浴；换贴时应更换贴敷位置，减少对皮肤的刺激和防止毛囊炎的发生；使用贴剂的部位只能用清水洗净，肥皂和洗洁净可能影响经皮药物的吸收；贴剂理论上可以贴在除手脚掌面外的所有区域，但应注意贴剂必须完全与皮肤黏附，否则将影响药物吸收。②合理滴定，充分评估：从未使用过阿片类药物的慢性疼痛和癌痛患者通常从25µg/h的剂量开始，也有研究指出，疼痛VAS≥7分可从50µg/h开始。如48h后疼痛制止不理想，增量幅度为VAS≥7分增量50%～100%，VAS 5～6分增量25%～50%，VAS≤4分增量25%。如患者以前使用口服阿片类药物，透皮芬太尼贴剂的换算量为口服吗啡µg/d × 0.5 =贴剂µg/h。为了快速止痛，美国癌痛研究会提出了快速静脉滴定或口服滴定的方法，即对VAS≥7分的患者，甚至VAS≥5分的患者采用静脉分次注射吗啡的方法滴定止痛剂量。每次静脉注射吗啡1mg（使用过阿片类药物的为1～2mg），锁定时间10min，只要患者疼痛未充分缓解，即可不断重复剂量达到VAS≤4分为止，以后则只要患者感到疼痛VAS≥5分即按需静脉注射1～2mg吗啡，6h的吗啡止痛总量可作为换算成贴剂的基础（静脉吗啡量× 3 = 18小时口服吗啡量）。对轻到中度疼痛也可采取口服速效吗啡（硫酸或盐酸吗啡）30mg/次，锁定时间1～2h的方法确定达到理想止痛的剂量，只要达到理想止痛，维持剂量原则上以患者VAS≥5分再给予，口服滴定法需以24h为单位。

芬太尼黏膜口含剂（oral transmucosal fentanyl citrate，OTFC）外观做成小棒棒糖模样，有柠檬味、香蕉味等不同香型，近来又有无糖型锭剂在国外上市。含入口腔后经口腔黏膜巨大面积吸收入血，15min内显效，持续作用达1h。由于口腔黏膜表面积大，口腔温度稳定，血管丰富，吸收快速，故起效可与口服吗啡起效时间相比较，适用于急性疼痛、慢性疼痛合并突发性疼痛的解救治疗，也适用于小儿术后疼痛治疗。但该剂型在我国尚未上市。

基于实验研究和大量临床研究，不同阿片类药物之间有一定的转换比，如口服吗啡转换为羟考酮、氢吗啡酮、丁丙诺啡和芬太尼贴剂的转换比为1.5∶1、5∶1、75∶1和100∶1，即每日口服60mg吗啡　≈ 40mg羟考酮≈12mg氢吗啡酮　≈ 0.8mg丁丙诺啡≈ 25μg/h芬太尼贴剂。此外还证实不同给药方式的等效转换比大约为：口服吗啡300mg ≈静注吗啡100mg ≈硬膜外腔注射吗啡10mg ≈蛛网膜下腔注射吗啡1mg。由于药动学和药效学在个体患者中可能发生变异，用药时还应考虑既往史、副作用、吸收和代谢因素等。因此，在进行阿片类药物转换时，不但要考虑转换比，还应进行细微的观察，以避免药物相对过量导致严重的不良反应。

（1）透皮贴剂使用期间因维护不当常出现贴剂松动，应使用绷带固定贴剂，如发现贴剂脱落应更换贴剂。

（2）药动学模型表明，皮肤温度升至40℃时，血清芬太尼的浓度可能提高大约1/3。因此，发热的患者使用本品时应监测其阿片类药物副作用，必要时应调整本品的剂量。应告知所有患者：避免将本品的贴用部位直接与热源接触，如加热垫，电热毯、加热水床，烤灯或日照灯、强烈的日光浴，热水瓶，长时间的热水浴、蒸汽浴及热涡旷泉浴等。

（3）芬太尼透皮贴剂的常见并发症详见前述。

（4）本品禁用于已知对芬太尼或对本贴剂中黏附剂过敏的患者。

1976年首次人工合成阿芬太尼（alfentanil），属于阿片类镇痛药芬太尼的衍生物，临床上可见其盐酸盐。

分子结构：

分子式：C ₂₁H ₃₂N ₆O ₃

分子量：416.51

阿芬太尼为阿片受体激动剂，注射后1min即可达到有效镇痛浓度，属于超短时镇痛药，作用强度为芬太尼的1/4～1/5，对呼吸有抑制作用，持续时间仅数分钟，对循环系统的抑制作用与芬太尼相似。

阿芬太尼的体内分布过程属于三室模型，药物分布时间为3.7min，消除半衰期约为1.5h。年龄大于40岁的患者，其血浆药物清除率随着年龄增长呈线性降低。血浆中阿芬太尼多以非离子形式存在，与血浆蛋白结合率高，游离状态阿芬太尼仅为8%左右。阿芬太尼代谢主要通过肝脏细胞色素P450代谢，降解产物几乎无阿片活性，主要通过肾脏经尿排出。

阿芬太尼可用于围手术期麻醉诱导和术中维持，对于慢性疼痛和癌痛患者的临床应用并不多见。

1.短小手术的麻醉诱导可选用阿芬太尼作为全麻复合药物，术中按需间断静脉注射，但长时间静脉泵注可能导致药物蓄积，引起苏醒延迟、术后呼吸和循环抑制等不良事件的发生。

2.具体使用剂量可根据手术种类、时间和患者自身情况确定，临床上对于10min内可以完成的短小手术，推荐单次静脉注射剂量为7～15μg/kg；对于超过10min的手术，可每隔10～15min，再次酌情静脉注射，但需避免长时间给药。

1.对阿芬太尼过敏者以及不能耐受阿片类药物者禁止使用。

2.长期使用肾上腺素β受体拮抗剂的患者，使用阿芬太尼可能导致心动过缓的发生。

3.快速静脉注射阿芬太尼，可引起胸壁肌发生肌肉强直，导致通气困难，临床上可通过预先给予苯二氮䓬类药物和肌松药避免肌肉强直的发生。

4.对于影响药物代谢和本身具有潜在性呼吸抑制的患者，如：肝、肾功能受损者；神经系统病变导致的意识障碍者；肺部疾病、呼吸储备减少者；妊娠期妇女和婴儿，临床使用阿芬太尼需谨慎。

5.纳洛酮与阿芬太尼竞争阿片受体，可引起阿片戒断症状。

瑞芬太尼（remifentanil）是1990年合成，并于1996年应用于临床。化学名称为4-（甲氧甲酰基）-4-（ N-苯基- N-丙酰氨基）-1-哌啶丙酸甲酯，属于芬太尼的衍生物，其结构特点是在芬太尼的 N-乙酰基的侧链上结合一个不稳定的甲酯链，从而使其容易被血浆、红细胞和其他间质组织中脂酶分解。临床应用制剂主要是盐酸盐，呈白色冻干粉剂。

分子结构：

分子式：C ₂₀H ₂₈N ₂O ₅

分子量：376.44

瑞芬太尼与μ受体结合力强，与κ、δ受体结合力弱，其镇痛作用呈剂量依赖性，与静脉麻醉药、吸入性麻醉药和苯二氮䓬类药物合用有协同作用。以诱导意识消失和对呼吸抑制程度作为比较，瑞芬太尼效价约为阿芬太尼的10倍。在一定剂量范围内，随着瑞芬太尼使用剂量的增加，恶心、呕吐、低血压和心动过缓等不良反应的发生可明显增多。

静脉给药后，瑞芬太尼起效迅速，1min即可达有效镇痛浓度，作用持续时间5～10min。其浓度衰减符合三室模型，其中分布半衰期为1min；消除半衰期为6min；终末半衰期为10～20min。静脉注射后的瑞芬太尼血浆蛋白结合率可达70%，主要与血浆中α-酸性糖蛋白结合。瑞芬太尼代谢主要通过血浆和组织中非特异性酯酶水解代谢，形成代谢产物瑞芬太尼酸，后者与阿片受体结合力弱，仅为瑞芬太尼1/800～1/2 000，主要经肾脏清除。本品长时间输注给药或反复注射用药其代谢速度无明显变化，体内不易发生蓄积。

本品只能用于静脉给药，多用于围手术期全身麻醉的诱导和术中维持镇痛。

1.和芬太尼相比，在心脏和大血管手术麻醉中，瑞芬太尼可显著降低麻醉诱导和维持期间高血压的发生，下调机体血浆皮质醇激素的水平，明显减少苏醒延迟的发生，可更好地满足快通道心脏手术的要求，但及时和完善的术后镇痛是保证其优点的必要条件。

2.瑞芬太尼在产科全身麻醉的诱导和维持中具有独特优点，具有广阔的应用前景。新生儿可能出现呼吸抑制，但持续时间短，在保证上呼吸道通畅情况下，面罩给氧即可改善新生儿缺氧。

3.目前无痛分娩主要通过硬膜外置管，但对于不宜采用硬膜外置管的患者，使用瑞芬太尼静脉自控镇痛是一种较好的替代方法：宫口开至3cm时，给瑞芬太尼单次量0.25～0.5µg/kg，锁定时间2min，期间需严密监测患者生命体征和胎心活动等。

1.对瑞芬太尼或其他芬太尼衍生物过敏者、重症肌无力患者、支气管哮喘患者禁用。

2.瑞芬太尼能引起呼吸抑制，呼吸储备降低、脑外伤昏迷、颅内压增高、脑肿瘤等易陷入呼吸抑制的患者不宜使用，如必须使用需在具有生命体征监测及辅助设施完备的情况下使用。

3.在推荐剂量下，瑞芬太尼可引起胸壁肌肉发生强直，主要与给药剂量和速度有关，因此，单剂量注射时应缓慢分次给药，给药时间应不低于60s；提前使用肌肉松弛药可防止肌肉强直的发生。

4.停止给药后5～10min，瑞芬太尼镇痛作用可大部分消失。对需术后镇痛的患者，在中止本品给药前需给予适宜的替代镇痛药，并且必须有足够的时间让其达到最佳作用。

5.瑞芬太尼停药后会导致术后疼痛反应的增强，可能是外源性阿片物质和内源性阿片物质快速失衡以及有害物质进入脊髓激发疼痛，最终影响中枢和脊髓的镇痛协同作用，手术期间使用NMDA受体拮抗剂、曲马多、丁丙诺啡或其他长效阿片类药物，以及术前静脉注射非甾类抗炎药或抗惊厥药可有效避免术后疼痛的发生。

舒芬太尼（sufentanil）是阿片类强镇痛药，为苯哌啶衍生物，结构与芬太尼相似。临床上多用其枸橼酸盐。

分子结构：

分子式：C ₂₂H ₃₀N ₂O ₂S

分子量：386.6

舒芬太尼属于µ受体激动剂，对δ受体也有一定的结合作用，但对δ受体的亲和力仅为µ受体的1/100～1/1 000。静脉给药后3～4min即可发挥药效，有良好的血流动力学稳定性，对脑电图的反应与芬太尼相同，不存在免疫抑制、溶血或组胺释放等副作用。舒芬太尼的临床使用安全阈较宽，大鼠的麻醉半数致死量/半数有效剂量（LD ₅₀/ED ₅₀）的比率是25∶211。和其他阿片类药物一样，舒芬太尼也可引起肌肉僵直、缩瞳、心动过缓和呼吸抑制等。

舒芬太尼静脉注射起效快，亲脂性约为芬太尼的两倍，更易透过血脑屏障。与血浆蛋白结合率高，约为92.5%，分布容积较芬太尼小，消除半衰期较芬太尼短。舒芬太尼主要在肝脏通过生物转化，形成 N-去烃基和 O-去甲基的代谢物，其中去甲舒芬太尼有一定药理活性，效价约为舒芬太尼的1/10。大部分代谢产物和不到2%的原型通过肾脏经尿排出，24h内排出剂量可达80%。

舒芬太尼主要用于复合麻醉的镇痛，也用于手术后镇痛、分娩镇痛和无痛内窥镜检查。应用剂量应根据患者的年龄、体重、全身情况、正在服用的药物、手术类型和时间等多个因素综合决定。

1.在全身麻醉中，静脉注射舒芬太尼能很好地抑制气管插管、术中各种应激导致的血流动力学波动，维持循环系统的稳定。

2.在短小手术中，如人工流产、无痛胃肠镜检查等，复合舒芬太尼静脉滴注不但能安全有效地达到手术要求，还可显著减少其他复合药物的用量，缩短苏醒时间，提高患者术后舒适感和满意度。

3.随着对舒芬太尼药理特征和药动学认识和研究的深入，近年来复合舒芬太尼的PCA已广泛用于术后和分娩镇痛，并取得了良好的效果。硬膜外给予0.625μg/ml舒芬太尼配伍0.125%布比卡因，患者自控硬膜外镇痛（patient controlled epidural analgesia，PCEA）锁定剂量/时间设置分别为4ml/8min及12ml/25min，结果显示在宫颈扩张到6cm时两组平均VAS评分分别为3分和1分，分娩时VAS评分则为2分和1分；提示增加PCEA量并延长锁定时间的方案可能更值得推荐。

4.舒芬太尼在鞘内主要作用于脊髓表面阿片受体产生节段性镇痛效应，与局部麻醉药物发生协同作用；同时舒芬太尼具有类似局麻药的作用，可促进神经纤维钾离子通道开放、抑制感觉传导通路动作电位的发生。

1.与其他阿片类药物相似，增加舒芬太尼给药速度和剂量，可出现典型的阿片样作用，如肌肉强直（尤其是胸肌僵直、肌阵挛）、低血压、心动过缓、眩晕、恶心、呕吐、瘙痒等。

2.长期使用舒芬太尼可发生药物耐受和依赖。

3.已知对舒芬太尼或其他阿片类药物过敏者禁用；剖宫产术中切断脐带前慎用；新生儿、妊娠期和哺乳期妇女慎用；长期使用单胺氧化酶抑制药的患者不宜使用；急性肝卟啉病患者不宜使用。

4.舒芬太尼用作复合麻醉的主要用药，或辅助麻醉的镇痛药，一般不作常见剧痛的镇痛药。

羟考酮（oxycodone）又称为14羟基二氢可待因酮，是1916年从阿片类生物碱蒂巴因提取合成的半合成阿片类药物。近10年来随着对该药物研究的深入，目前已有多种制剂类型应用于临床，其中羟考酮缓释片有5mg、10mg、20mg和40mg四种规格，复方制剂包括羟考酮5mg +对乙酰氨基酚325mg或500mg；羟考酮4.5mg或2.25mg +阿司匹林325mg。

分子结构：

分子式：C ₁₈H ₂₁NO ₄

分子量：315.36

羟考酮是阿片µ和κ受体激动剂，主要是通过激活通过激活中枢神经系统突触前膜上的受体发挥作用。等效止痛作用强度为吗啡的2倍，且无封顶效应；由于其κ受体激动作用，较单纯µ受体激动剂，对内脏痛具有更好的镇痛效应。此外还具有抗焦虑和止咳等作用。羟考酮的药效个体间差异较小，年龄和性别对药效作用影响不大，血药浓度和药效之间有较好相关性。

羟考酮缓释片采用脂肪酸、丙烯酸树脂等材料，口服吸收较充分，受食物及胃肠道pH影响小，生物利用度达60%～87%，健康志愿者多次口服后24～36h可达稳定的血药浓度。羟考酮控释剂（奥施康定）采用AcroContin控释技术，38%的羟考酮可在控释片中快速释放，其余的62%持续缓慢释放，口服控释剂后出现双吸收相，快吸收相半衰期为37min，约3h达峰浓度，慢吸收相半衰期为6.2h，因此具有起效快、持续作用时间长的优点。静脉注射羟考酮血浆蛋白结合率约为45%，通过血液循环可分布于骨骼肌、肝脏、肠道、肺、脑等组织器官中。羟考酮主要经肝通过两种方式代谢，一是经细胞色素P4503A4代谢为去甲羟考酮，再经CYD2D6代谢为有镇痛活性的氢吗啡酮；另一途径为经CYP2D6代谢为氢吗啡酮后，再经过CYP3A4去甲基化代谢为无生物活性的去甲羟考酮，经肾脏排泄。以原型排出的羟考酮约占9%。在重度肝功能障碍者中，因血浆清除率可减少50%，半衰期延长达3～14h，用药应慎重。在肾功能不全的患者中，因药物的代谢和排泄均延迟，应减低剂量，不推荐用于肌酐清除率低于10%的患者。

羟考酮控释片适用于中到重度癌性疼痛、非癌性疼痛、内脏痛和神经病理性疼痛。羟考酮控释剂必须整片吞服，不得掰开、咀嚼或研磨，否则会导致羟考酮快速释放和迅速吸收并产生相应的副作用。起始剂量取决于疼痛强度或参考目前服用的阿片类药物剂量进行剂量转化。未使用过阿片类药物的慢性疼痛患者，羟考酮控释剂初始剂量一般为5～10mg口服，12h一次；癌痛者初始剂量为10mg，12h一次，剂量调整原则上每隔1～2d进行1次，若每日补救次数超过2次以上，则应在目前止痛日剂量上增加1/3～1/4剂量。和其他阿片类药物用药转换可参考表4-8中转换系数。

1.羟考酮常见不良反应的发生与药物使用剂量、患者基础疾病、对阿片类药物的敏感性等多种因素相关，常见的不良反应包括便秘、恶心、呕吐、嗜睡、眩晕、瘙痒、头痛、口干、出汗和乏力等，随着用药时间的延长，患者多种不良反应的发生可明显减少。

2.控释羟考酮因血药浓度低，呼吸抑制发生率低，但年老体弱患者或联合使用其他具有呼吸抑制作用的药物时，可导致患者呼吸抑制，使用期间需监测患者生命体征、吸氧、保持呼吸道通畅。静脉注射纳洛酮可纠正呼吸抑制。

3.羟考酮可引起Oddi括约肌痉挛，导致胆绞痛的发生；减少肠蠕动，手术后肠蠕动减少或肠梗阻的患者使用本品应特别注意。

4.对于肝肾功能异常、年龄大于65岁和甲状腺功能低下的患者，羟考酮的清除率减低，药物消除半衰期明显延长，初始剂量和维持剂量应适当调整，起始剂量应为常规剂量的1/2～1/3，追加剂量视患者疼痛控制情况给予。

5.本药慎用于颅内压增高、低血容量、低血压、胆道疾病、胰腺炎、肠道炎性疾病、麻痹性肠梗阻、前列腺肥大、肾上腺皮质功能不全、急性酒精中毒等患者。

6.羟考酮为B类致畸作用药物，目前妊娠期妇女的研究并不多见，不推荐妊娠期妇女使用本品。长期服用羟考酮的产妇，其胎儿在出生时可能会存在呼吸抑制或戒断症状。

7.与其他强阿片受体激动剂一样，羟考酮具有相同的被滥用特性。长期使用可能会对本药产生耐受性，需使用更高剂量才能控制疼痛，突然停药可能发生戒断症状，主要表现为坐立不安、流泪、流涕、打哈欠、出汗、全身发冷、肌肉酸痛、瞳孔扩大，其他症状还包括焦虑、容易激动、背痛、全身关节痛、腹部痉挛、失眠、恶心、畏食、腹泻、心率增快、血压增高和呼吸加速等，故停止使用羟考酮治疗时，应逐步减低剂量以防出现戒断症状。由于个体对药物的敏感程度不同，羟考酮可影响患者的反应能力，服用羟考酮的患者不得驾车或操作复杂机器。

氢吗啡酮（hydromorphone）是一种半合成的阿片类激动剂，属强效麻醉性镇痛药，最早于1921年在德国合成，1926年首次应用于临床。氢吗啡酮结构与吗啡相似，主要是将吗啡C环改造，将7、8位间双键氢化还原，6位羟基氧化成酮。

分子结构：

分子式：C ₁₇H ₁₉NO ₃

分子量：285.34

与吗啡类似，氢吗啡酮主要作用于μ受体，对δ受体有较弱的激动作用，对κ受体没有作用。激动μ受体可介导镇痛作用，也导致了便秘、恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应的发生。氢吗啡酮6位酮基基团和7，8位上的氢化双键使得其镇痛作用是吗啡的5～10倍，其存在透细胞膜的主动运输机制，易透过血脑屏障从而发挥中枢镇痛作用。

氢吗啡酮给药途径多样，口服、胃肠外（静脉注射、皮下注射、肌内注射）以及椎管内给药均可。

1.口服氢吗啡酮的剂型有粉剂、溶液、即释剂型和改良剂型。药物主要在上段小肠吸收，即释剂型起效时间在30min以内，有效血药浓度维持时间为4h；改良剂型生物利用度与即释剂型相似，药效维持时间可达12h，具体时间视剂型而定。

2.非胃肠给药氢吗啡酮还有静脉注射、肌内注射和皮下注射等给药方式。与口服给药相比，注射给药起效快，生物利用度高，但个体差异较大，皮下注射氢吗啡酮的生物利用度是静脉给药的78%。静脉注射氢吗啡酮的起效时间约为3min，而最大效应产生在20min以后，与穿透血脑屏障的延迟性有关。术后单纯静脉注射氢吗啡酮镇痛时，起始剂量1～3mg，观察5～10min后行VAS评分或NRS评分，若NRS评分大于6分，则增量50%，追加用药；若NRS评分4～5分，则追加一次首剂量；若NRS评分小于4分，则不再给药，观察1～3h。一般首剂量为2～10mg，4～6h重复首剂剂量。

3.氢吗啡酮硬膜外给药具有用量少、疗效确切等优点。单次硬膜外给药氢吗啡酮作用可达7.7～19.3h，且鞘内给药镇痛效能是吗啡的5倍。

4.氢吗啡酮主要经过肝肾代谢。不同于其他阿片类药物，氢吗啡酮不通过细胞色素P450代谢，而是在肝脏中生成双氢异吗啡-3-葡糖苷酸和氢吗啡酮-3-葡糖醛酸（3-glucuronide，H3G），避免了与经过细胞色素P450代谢的药物发生相互作用。与吗啡相比，氢吗啡酮代谢不产生吗啡-6-葡糖醛酸，但氢吗啡酮产生的H3G具有神经兴奋作用，给大鼠脑室内注射H3G，可表现出肌阵挛和触摸诱发情绪激动等反应。

氢吗啡酮作为一种纯阿片类受体激动剂，可用于术后疼痛、急性创伤痛和烧伤痛等多种急性疼痛以及癌痛等慢性疼痛的治疗。

1.氢吗啡酮在治疗急性疼痛方面与吗啡相当，同等镇痛效能比率约为1∶5。氢吗啡酮的瘙痒和恶心的发生率低于吗啡，其他不良反应未见明显异常。

2.晚期肿瘤患者尤其是恶性肿瘤，由于疼痛程度剧烈、持续时间长，不良反应随着给药剂量的增大而明显增多，氢吗啡酮存在封顶效应，药物起效后的血浆浓度可以保持恒定，从而避免随着给药剂量增加体内血药浓度过高而带来的不良反应，这一优点可使中晚期肿瘤患者，尤其是对其他阿片类药物无效的患者获益。

3.氢吗啡酮可安全用于小儿和老年患者。与吗啡相比，氢吗啡酮具有低蛋白结合率、不经过细胞色素P450代谢及血药浓度稳定的优点，更适合应用于有合并用药、血清蛋白减少以及肝肾功能减退的老年患者；肿瘤患儿可应用氢吗啡酮抑制暴发痛；连续输注氢吗啡酮也可为机械通气患者提供良好的镇静镇痛作用。

氢吗啡酮常见的不良反应包括胃肠道反应和中枢神经系统反应，如便秘、恶心、呕吐、头痛、皮肤瘙痒等，偶可见呼吸抑制或严重的神经毒性反应，如肌阵挛、异常性疼痛和躁动不安。目前对于该药的成瘾性方面研究较少。对氢吗啡酮、氢吗啡酮盐、药品中其他成分过敏者应禁忌使用；有急性或严重的支气管哮喘也应禁忌使用。存在胃肠道梗阻可能的患者不宜使用。

布桂嗪（bucinnazine）又称强痛定，常用其盐酸盐，为白色结晶性粉末。

分子结构：

分子式：C ₁₇H ₂₄N ₂O

分子量：272

本品为速效镇痛药，镇痛强度为吗啡的1/3，但比解热镇痛药强，为氨基比林的4～20倍。对皮肤、黏膜、运动器官（包括关节、肌肉、肌腱等）的疼痛有明显的抑制作用，对内脏痛的镇痛效果较差。无抑制肠蠕动作用，对平滑肌痉挛的镇痛效果差。与吗啡相比，本品不易成瘾，但有不同程度的耐受性。

本品可口服、皮下或是静脉注射。口服首关消除较大，进入全身血液循环内的有效药物量明显减少。皮下注射10min起效，20min血药浓度达峰值，镇痛效果维持3～6h。本品主要以代谢产物形式从尿与粪便中排出。

可用于炎症性疼痛、神经病理性疼痛、关节痛和手术后疼痛，以及癌痛等。

成人每日3～4次，每次60mg，小儿1mg/kg。疼痛剧烈时用量可酌增。口服后10～30min起效。

成人每次50mg。一般在注射后10min内出现疗效。对于慢性中、重度癌痛患者，剂量可逐渐增加。

1.常见不良反应包括恶心、呕吐、头晕、困倦等，停药后缓解。

2.长期连续使用本品可致耐受和药物成瘾。

3.对内脏痛效果较差。